Abrir o menú principal

A histona H2A é un dos cinco tipos de proteínas histonas que forma parte da estrutura da cromatina das células eucariotas. A histona H2A encóntrase no octámero dos nucleosomas que constitúen a cromatina.[1] En cada octámero hai dúas copias desta histona, que se asocian á histona H2B.[2]

Proteína H2AFJ formando parte dun nucleosoma.

Variantes de secuenciaEditar

A histona H2A presenta variantes non alélicas.[3] O termo "histona H2A" é xenérico; entre as súas variantes máis notables, que se diferencian só nuns poucos aminoácidos, están H2A.1, H2A.2, H2A.X, H2A.Z e H2A.Bbd.[4]

En células diferenciadas cambia a composición de variantes que presentan. Isto foi observado en neuronas en diferfenciación; os cambios na composición de variantes afectan á histona H2A.1, e a única variante que permanece constante durante a diferenciación neural é a H2AZ.[3] A variante H2AZ intercámbiase coa variante do octámero convencional H2A; esta variante é importante para o silenciamento de xenes.[5]

Recentes investigaciósn suxiren que a H2AZ se incorpora no nucleosoma usando unha Swr1, que é unha adenosinatrifosfatase relacionada con Swi2/Snf2 que forma parte dun complexo encimático.[6]

Outra variante de H2A identificada é H2AX. Esta variante ten unha extensión ou cola C-terminal que se utiliza para a reparación do ADN. O método de reparación que emprega esta variante é a unión de extremos non homólogos. Os danos directos ao ADN poden inducir cambios nas variantes de secuencia. Os experimentos realizados con radiación ionizante ligan a γ-fosforilación de H2AX coas roturas de dobre febra no ADN.[7] En cada rotura de dobre febra está afectada unha gran cantidade de cromatina; e unha resposta aos danos no ADN é a formación de γ-H2AX.

A variante MacroH2A é unha variante que é similar á H2A convencional; está codificada polo xene H2AFY. Esta variante diferénciase da H2A habitual pola adición dun dominio de pregamento na súa cola C-terminal. A MacroH2A exprésase nos cromosomas X inactivos das femias.[8]

H2A.Bbd (corpo de Barr deficiente) é específica de mamíferos.[9]

EstruturaEditar

H2A consta dun dominio globular e unha longa cola N-terminal ou C-terminal nos extremos da molécula. Os dominios terminais son o lugar onde se producen as modificacións postraducionais nesta proteína. Ata agora non se identificou ningunha estrutura secundaria na zona da cola. A H2A presenta un pregamento proteico chamado pregamento de histona, que consiste nun dominio central de tres hélices que está conectado por dous bucles. Esta conexión forman un ‘arranxo de aperta de mans’. Denomínase motivo hélice-xiro-hélice, e permite a dimerización coa histona H2B. O pregamento de histona está conservado entre as H2A a nivel estrutural; pero a secuencia xenética que as codifica cambia entre variantes.[10]

A estrutura da variante macroH2A foi obtida por cristalografía de raios X, e presenta un dominio C-terminal moi longo. O dominio conservado contén unha estrutura de unión ao ADN e un pregamento de peptidase.[11] A función deste dominio conservado non se coñece. As investigacións suxiren que este dominio conservado pode funcionar como sitio de ancoraxe ou pode tamén funcionar como encima modificante.

FunciónEditar

Pregamento do ADN.- A H2A é importante no empaquetamento do ADN na cromatina. O empaquetamento afecta á expresión xénica. A H2A foi correlacionada con modificacións do ADN e a epixenética. A H2A xoga un importante papel na determinación da estrutura global da cromatina. Tamén se atopou que a H2A regula a expresión xénica.[10]

A modificación do ADN pola H2A ocorre no núcleo celular. As proteínas responsables da importación ao núcleo das histonas H2A son as carioferinas e importinas.[12] Recentes estudos tamén mostran que a proteína 1 da ensamblaxe do nucleosoma tamén se usa para o transporte ao núcleo da H2A para que poida unirse ao ADN. Outras funcións da H2A realízaas a variantre H2A.Z. Esta variante está asociada coa activación de xenes, o silenciamento e supresión de ARN antisentido. Ademais, a H2A.Z en humanos e en céllas de lévedos, foi utilizado para promover o recrutamento da ARN polimerase II.[13]

Péptido antimicrobiano.- As histonas son proteínas catiónicas eucarióticas conservadas que tamén están implicadas en actividades antimicrobianas. En vertebrados e invertebrados, a histona H2A está implicada na resposta inmune do hóspede ao actuar como péptido antimicrobiano. As H2A son moléculas α-helicoidais, anfipáticas con residuos hidrófobos e hidrófilos en lados opostos que potencian a súa actividade antimicrobiana.[14]

XenéticaEditar

A H2A está codificada por moitos xenes no xenoma humano, incluíndo: H2AFB1, H2AFB2, H2AFB3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY, H2AFY2 e H2AFZ. Os patróns xenéticos entre as diferentes moléculas H2A están esencialmente conservados entre as variantes. Hai variabilidade na expresión xénica entre a maquinaria regulatoria que controla a expresión de H2A. Os investigadores estudaron as liñaxes evolutivas eucarióticas das histonas e encontraron unha diversificación entre os xenes regulatorios. As maiores diferenzas observáronse nos motivos de secuencia cis regulatorios dos xenes das histonas do octámero e factores proteicos asociados. A variabilidade na secuencia dos xenes observouse en xenes de bacterias de fungos, plantas e mamíferos.[10]

Unha variante da proteína H2A é H2ABbd (corpo de Barr deficiente). Esta variante ten unha secuencia xenética diferente á da H2A.[10] Outras variacións asociadas con H2ABbd están localizadas no seu extremo C-terminal. H2ABbd ten un dominio C-terminal máis curto que a H2A. Os dous dominios C terminais son idénticos nun 48%. A H2ABbd funciona en cromosomas activos. Está ausente nos cromosomas X inactivos (Xi) en fibroblastos. Asociouse tamén coa H4 acetilada.[15]

As diferentes funcións de H2A.Z con respecto á H2A convencional están correlacionadas con diferenzas xenéticas entre elas. O xene H2A.Z é esencial en lévedos, onde se denomina Htz1. Comparativamente, os vertebrados teñen dous xenes H2A.Z,[10] chamados H2A.Z1 e H2A.Z2, que dan lugar a proteínas que difiren en tres residuos. Ao principio os investigadores pensaban que estes xenes eran redundantes; porén, cando se creou un mutante H2A.Z1, causou letalidade en mamíferos.[15] Por tanto, H2A.Z1 é un xene ancestral. Non se identificou a función da variante H2A.Z2. Sábese que é transcrita por mamíferos e a expresión deste xene está conservada entre os mamíferos. Esta conservación suxire que o xene é funcional.[15] Cando se estudou a H2A.Z en especies de plantas, a proteína difería nalgúns residuos entre especies, e estas diferenzas contribúen á regulación do ciclo celular.[15] Este fenómeno só se observou en plantas.

Elaboráronse árbores filoxenéticas para mostrar as diverxencias entre as variantes.[16][17]

Modificación da H2AEditar

As modificacións que sofre a H2A están investigándose actualmente. Na H2A identificáronse sitios de fosforilación de serina. Hai grandes diferenzas nas modificacións que sofren as distintas variantes da H2A. Por exemplo, a H2ABbd carece de residuos modificados que existen na H2A convencional.[15] Estas diferenzas na modificación fan cambiar a función da H2ABbd comparada coa H2A. A variante H2AX funciona na reparación do ADN. Esta función depende da fosforilación do C-terminal da H2AX,[7] e só cando a H2AX foi fosforilada, pode funcionar na reparación do ADN. A variante H2A.X tamén difire de H2A nas modificacións. O C-terminal de H2A.X contén un motivo adicional comparado con H2A. O motivo que se engade é Ser-Gln-(Glu/Asp)-(residuo hidrofóbico).[15] O motivo é fortemente fosforilado no residuo de serina; se ocorre esta fosforilación convértese na variante γH2A.X. A fosforiación ocorre cando hai roturas de dobre febra do ADN.[15] A modificación das histonas pode ás veces orixinar un cambio de función.

NotasEditar

  1. Khorasanizadeh, S (2004). "The nucleosome: From genomic organization to genomic regulation". Cell 116 (2): 259–72. PMID 14744436. 
  2. Cox, David L. Nelson, Michael M. (2005). Lehninger principles of biochemistry (4th ed.). New York: W.H. Freeman. ISBN 0-7167-4339-6. 
  3. 3,0 3,1 Bosch, A; Suau, P (1995). "Changes in core histone variant composition in differentiating neurons: The roles of differential turnover and synthesis rates". European journal of cell biology 68 (3): 220–5. PMID 8603674. 
  4. Clemens Bönisch e Sandra B. Hake. Histone H2A variants in nucleosomes and chromatin: more or less stable? Nucleic Acids Res. 2012 Nov; 40(21): 10719–10741. Published online 2012 Sep 21. doi: 10.1093/nar/gks865 . PMCID: PMC3510494. [1]
  5. Suto, R. K.; Clarkson, M. J.; Tremethick, D. J.; Luger, K (2000). "Crystal structure of a nucleosome core particle containing the variant histone H2A.Z". Nature Structural Biology 7 (12): 1121–4. PMID 11101893. doi:10.1038/81971. 
  6. Mizuguchi, G; Shen, X; Landry, J; Wu, W. H.; Sen, S; Wu, C (2004). "ATP-driven exchange of histone H2AZ variant catalyzed by SWR1 chromatin remodeling complex". Science 303 (5656): 343–8. PMID 14645854. doi:10.1126/science.1090701. 
  7. 7,0 7,1 Jakob, B; Splinter, J; Conrad, S; Voss, K. O.; Zink, D; Durante, M; Löbrich, M; Taucher-Scholz, G (2011). "DNA double-strand breaks in heterochromatin elicit fast repair protein recruitment, histone H2AX phosphorylation and relocation to euchromatin". Nucleic Acids Research 39 (15): 6489–99. PMC 3159438. PMID 21511815. doi:10.1093/nar/gkr230. 
  8. Costanzi, C; Pehrson, J. R. (1998). "Histone macroH2A1 is concentrated in the inactive X chromosome of female mammals". Nature 393 (6685): 599–601. PMID 9634239. doi:10.1038/31275. 
  9. Epigenie
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 Mariño-Ramírez, L; Jordan, I. K.; Landsman, D (2006). "Multiple independent evolutionary solutions to core histone gene regulation". Genome Biology 7 (12): R122. PMC 1794435. PMID 17184543. doi:10.1186/gb-2006-7-12-r122. 
  11. Allen, M. D.; Buckle, A. M.; Cordell, S. C.; Löwe, J; Bycroft, M (2003). "The crystal structure of AF1521 a protein from Archaeoglobus fulgidus with homology to the non-histone domain of macroH2A". Journal of molecular biology 330 (3): 503–11. PMID 12842467. doi:10.1016/s0022-2836(03)00473-x. 
  12. Mosammaparast, N; Ewart, C. S.; Pemberton, L. F. (2002). "A role for nucleosome assembly protein 1 in the nuclear transport of histones H2A and H2B". The EMBO journal 21 (23): 6527–38. PMC 136951. PMID 12456659. doi:10.1093/emboj/cdf647. 
  13. Mariño-Ramírez, L; Levine, K. M.; Morales, M; Zhang, S; Moreland, R. T.; Baxevanis, A. D.; Landsman, D (2011). "The Histone Database: An integrated resource for histones and histone fold-containing proteins". Database 2011: bar048. PMC 3199919. PMID 22025671. doi:10.1093/database/bar048. 
  14. Jesu Arockiaraj; Annie J Gnanam; Venkatesh Kumaresan; Rajesh Palanisamy; Prasanth Bhatt; Muthukumaresan Kuppusamy Thirumalai; Arpita Roy; Mukesh Pasupuleti; Marimuthu Kasi. (2013). "An unconventional antimicrobial protein histone from freshwater prawn Macrobrachium rosenbergii: Analysis of immune properties". Fish & Shellfish Immunology 35 (5): 1511–1522. PMID 23994279. doi:10.1016/j.fsi.2013.08.018. 
  15. 15,0 15,1 15,2 15,3 15,4 15,5 15,6 Talbert, P. B.; Henikoff, S (2010). "Histone variants--ancient wrap artists of the epigenome". Nature Reviews Molecular Cell Biology 11 (4): 264–75. PMID 20197778. doi:10.1038/nrm2861. 
  16. José M Eirín-López, Rodrigo González-Romero, Deanna Dryhurst, Toyotaka Ishibashi e Juan Ausió. The evolutionary differentiation of two histone H2A.Z variants in chordates (H2A.Z-1 and H2A.Z-2) is mediated by a stepwise mutation process that affects three amino acid residues. BMC Evolutionary Biology. Febreiro 2009. DOI: 10.1186/1471-2148-9-31 BioMed Central Ltd. 2009 [2]
  17. Thomas H.Thatcher e Martin A.Gorovsky. Phylogenetic analysis of the core histones H2A, H2B, H3 e H4. Nucleic Acids Research, 1994, Vol. 22, No. 2 Páxinas 174-179. 1994 Oxford University Press. [3]

Véxase taménEditar

Outros artigosEditar

Ligazóns externasEditar