Sinaptotagmina

As sinaptotagminas (SYTs) constitúen unha familia de proteínas de tráfico de membranas, que se caracterizan por ter unha rexión transmembrana N-terminal (TMR), unha rexión de enlace variable, e dous dominios C2 C-terminais, chamados C2A e C2B.

A familia das sinaptotagminas de mamíferos consta de 15 membros. Hai varias familias de proteínas que conteñen dominios C2 que están relacionados coas sinaptotagminas, incluíndo proteínas transmembrana (Ferlinas, E-Syts, e MCTPs) e solubles (RIMs, Munc13s, proteínas relacionadas coas sinaptotagminas e B/K).

Un exemplo é a sinaptotagmina 1 que se encontra nas vesículas sinápticas e desencadea a exocitose inducida polo calcio. Os seus dous dominios C2 insírense na membrana despois da unión ao calcio.

Funcións

Baseándose na súa distribución no cerebro e sistema endócrino e nas súas propiedades bioquímicas, especialmente nos dominios C2 de certas sinaptotagminas que se unen ao calcio, as sinaptotagminas suponse que funcionan como sensores de calcio na regulación da liberación de neurotransmisores e na secreción de hormonas. Aínda que as sinaptotagminas comparten unha estrutura de dominios similar e un alto grao de homoloxía nos seus dominios C2, non todas as sinaptotagminas se unen ao calcio. De feito, só oito das quince sinaptotagminas poden unirse ao calcio. As sinaptotagminas que se unen ao calcio son a 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, e 10. As sete restantes non se unen ao calcio debido a que lles faltan os residuos que coordinan o calcio ou a orientación espacial dos residuos ácidos.

As sinaptotagminas que se unen ao calcio actúan como sensores do Ca²⁺ e están implicadas nestas dúas funcións:

1. atraque inicial da vesícula sináptica á membrana presináptica por medio da interacción coa β-neurexina ou SNAP-25
2. últimos pasos da fusión inducida polo Ca²⁺ da vesícula sináptica coa membrana presináptica.

Dominios C2 C-terminais

O dominio C2 presente nas sinaptotagminas é un motivo de secuencia conservada moi estendido de 130 a 140 residuos de aminoácidos. Presentan dous destes dominios chamados C2A e C2B. Observouse que o cominio C2 se unía ao calcio por primeira vez na sinaptotagmina 1. A análise da estrutura atómica da sinaptotagmina 1 a unha resolución de 1,9 Å indicou que os seus dominios C2 están compostos por un sandwich β de oito febras estable con bucles flexibles que emerxen desde a parte superior e inferior. Os estudos de resonancia magnética nuclear (RMN) da sinaptotagmina 1 revelaron que o calcio se une exclusivamente aos bucles superiores, e que os petos de unión están coordinados por cinco residuos de aspartato conservados: únense tres ións calcio ao C2A por medio dos residuos D172, D178, D230, D232, S235 e D238, e dous ións calcio únense a C2B por medio de D303, D309, D363, 365 e D371. Non todas os dominios C2 das sinaptotagminas se unen ao calcio. De feito, baseándose nas semellanzas da secuencia e a subseguinte confirmación por análises bioquímicas, só oito sinaptotagminas se unen ao calcio, que son as sinaptotagminas 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9 e 10. A falta de residuos esenciais implicados na unión ao calcio explica en gran medida que non poidan unirse ao calcio as outras sinaptotagminas. Isto inclúe tanto os dominios C2 das sinaptotagminas 11, 12, 13, 14 e 15, coma os dominios C2A das sinaptotagminas 4 e 8. Porén, os dominios C2B das sinaptotagminas 4 e 11, que posúen os cinco residuos ácidos necesarios nos bucles superiores, non se unen ao calcio debido á orientación espacial dos ligandos de calcio que non poden formar sitios de unión ao calcio axeitados. Nas sinaptotagminas que se unen ao calcio, aínda que os residuos de aminoácidos nos bucles superiores distintos dos mencionados antes non están directamente implicados na coordinación da unión ao calcio, si que afectan tamén á afinidade polo calcio, como o residuo R233 na sinaptotagmin 1. A diversidade de secuencias e estruturas que flanquean os residuos de aminoácidos que coordinan o calcio fai que as 8 sinaptotagminas indicadas se unan ao calcio con distintas afinidades, cubrindo toda a gama de requirimentos de calcio na exocitose regulada.

O dominio C2A regula o paso de fusión da vesícula sináptica na exocitose. En concordancia con isto, a cinética da actividade de unión a fosfolípidos dependente do Ca²⁺ do dominio C2A in vitro é compatible coa natureza moi rápida da liberación do neurotransmisor (uns 200 μs). O dominio C2A únese a fosfolípidos cargados negativamente dun modo dependente do Ca²⁺. A unión do Ca²⁺ altera as interaccións proteína-proteína da sinaptotagmina como por exemplo incrementando a afinidade da sinaptotagmina pola sintaxina.

O dominio C2B únese ao fosfatidil-inositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3) en ausencia de ións calcio e ao fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) na súa presenza, o que suxire que ocorre un cambio na interacción co lípido durante a despolarización. A unión do Ca²⁺ ao dominio C2B causa a dimerización da sinaptotagmina implicada no paso de fusión das vesículas sinápticas polo autoagrupamento dependente do Ca²⁺ por medio do dominio C2B. A interacción entre o dominio C2B e a SNAP-25 é independente do Ca²⁺, e entre o C2B e o motivo "synprint" (synaptic protein interaction, interacción de proteína sináptica) da subunidade formadora de poros da canle de calcio regulada por voltaxe. O dominio C2B regula tamén o paso de reciclaxe das vesículas sinápticas ao unirse á proteína de ensamblaxe de clatrina, AP-2.

Membros

• Sinaptotagmina 1 (SYT1)
• Sinaptotagmina 2 (SYT2)
• Sinaptotagmina 3 (SYT3)
• Sinaptotagmina 4 (SYT4)
• Sinaptotagmina 5 (SYT5)
• Sinaptotagmina 6 (SYT6)
• Sinaptotagmina 7 (SYT7)
• Sinaptotagmina 8 (SYT8)
• Sinaptotagmina 9 (SYT9)
• Sinaptotagmina 10 (SYT10)

Véxase tamén

Ligazóns externas

• UMichOPM families superfamily 47 - Orientacións dos dominios C2 na bicapa lipídica
• Synaptotagmins Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.