Wikipedia

MSH2

PDB 208b
Identificadores
Símbolo MSH2
Símbolos alt. mutS homolog 2, COCA1, FCC1, HNPCC, HNPCC1, LCFS2
Entrez 4436
OMIM

609309

RefSeq NP_000242
UniProt P43246
Outros datos
Locus Cr. 2 2p21-p16.3(47.4 – 47.56 Mb)

A proteína de reparación do ADN Msh2 tamén chamada homólogo 2 da proteína MutS ou MSH2 é unha proteína que nos humanos está codificada no xene MSH2 do cromosoma 2 e intervén na reparación do ADN. O MSH2 é un xene supresor de tumores e máis especificamente un xene de mantemento (caretaker) que codifica a proteína de reparación de discordancias no ADN MSH2, a cal forma un heterodímero con MSH6 orixinando o complexo de reparación de discordancias MutSα humano. Tamén se dimeriza con MSH3 para formar o complexo de reparación do ADN MutSβ. A MSH2 está implicada en varias formas de reparación do ADN, como a reparación acoplada á transcrición,[1] recombinación homóloga,[2] e a reparación por escisión de bases.[3]

As mutacións no xene MSH2 están asociadas coa inestabilidade de microsatélites e algúns cancros, especialmente co cancro colorrectal non poliposo hereditario.

Importancia clínica editar

O cancro colorrectal non poliposo hereditario, ás veces chamado síndrome de Lynch, hérdase como un carácter autosómico dominante, no que herdar unha soa copia dun xene de reparación de discordancias mutado é dabondo para causar o fenotipo da enfermidade. As mutacións no xene MSH2 explican o 40% das alteracións xenéticas asociadas con esta enfermidade e son a súa causa principal, xunto coas mutacións MLH1.[4] As mutación asociadas con este tipo de cancro están amplamente distribuídas en todos os dominios do MSH2, e entre as funcións hipotéticas destas mutacións baseadas na estrutura cristalina do MutSα están as interaccións proteína-proteína, a estabilidade da molécula, a regulación alostérica, a interface MSH2-MSH6 e a unión ao ADN.[5] As mutacións na MSH2 e outros xenes de reparación de discordancias causan que os danos no ADN queden sen reparar, o que resulta nun incremento na frecuencia de mutación. Estas mutacións acumúlanse ao longo da vida dunha persoa e non terían ocorrido se a reparación do ADN tivese funcionado axeitadamente.

Inestabilidade de microsatélites editar

A viabilidade dos xenes de reparación de discordancias como MSH2 pode ser rastreada pola inestabilidade de microsatélites, unha proba biomarcadora que analiza as repeticións de secuencias curtas (microsatélites), que as células teñen moitas dificultades en replicar se non funciona un sistema de reparación de discordancias. Como estas secuencias varían na poboación, o número real de copias de repeticións de secuencias curtas non importa, igual que o número delas que os pacientes teñen é consistente dun tecido a outro co paso do tempo. Este fenómeno ocorre porque nestas secuencias hai tendencia a que se produzan erros cando actúa o complexo de replicación do ADN, os cales despois deben ser reparados polos xenes de reparación do ADN. Se estes non funcionan, co tempo prodúcense duplicacións e delecións destas secuencias, o que orixina que haxa diferentes cantidades destas repeticións no mesmo paciente.

O 71% dos pacientes de cancro colorrectal non poliposo hereditario mostran inestabilidade de microsatélites.[6] Entre os métodos de detección da inestabilidade microsatélite están a reacción en cadea da polimerase (PCR) e os métodos inmunohistoquímicos (IHC); os da cadea da polimerase comproban o ADN e os inmunohistoqímicos examinan os niveis das proteínas de reparación de discordancias. "Actualmente, hai evidencias de que as probas universais para a inestabilidade de microsatélites (MSI) que empezan con probas de MSI baseadas en IHC ou en PCR son económicas, sensibles, específicas e son xeralmente amplamente aceptadas."[7]

Función na reparación de discordancias editar

En eucariotas desde os lévedos aos humanos, a MSH2 dimerízase con MSH6 para formar o complexo MutSα,[8] que intervén na reparación de discordancias de bases e curtos bucles de inserción/deleción.[9] A heterodimerización de MSH2 estabiliza a MSH6, que non é estable debido ao seu dominio desordenado N-terminal. Inversamente, o MSH2 non ten unha secuencia de localización nuclear (NLS), polo que se cre que a MSH2 e a MSH6 se dimerizan no citoplasma e despois son importadas xuntas ao núcleo celular.[10] No dímero MutSα, a MSH6 interactúa co ADN para o recoñecemento das discordancias mentres que a MSH2 proporciona a estabilidade que require a MSH6. A MSH2 pode ser importada ao núcleo sen dimerizarse coa MSH6; nese caso, a MSH2 probablemente dimerízase coa MSH3 para formar o MutSβ.[11] A MSH2 ten dous dominios de interacción coa MSH6 no heterodímero MutSα, así como un dominio de interacción co ADN, e un dominio de ATPase.[12]

O dímero MutSα examina o ADN bicatenario no núcleo, buscando discordancias de bases. Cando o complexo encontra unha, repara a mutación de maneira dependente do ATP. O dominio MSH2 do MutSα prefire o ADP ao ATP, e o dominio MSH6 prefire o contrario. Os estudos indicaron que MutSα só escanea o ADN co dominio MSH2 e alberga ADP, mentres que o dominio MSH6 pode conter ADP ou ATP.[13] MutSα asóciase despois co MLH1 para reparar o ADN danado.

O MutSβ fórmase cando MSH2 se acomplexa con MSH3 en vez de con MSH6. Este dímero repara bucles de inserción/deleción máis longos que o MutSα.[14] Debido á natureza das mutacións que repara este complexo, este é probablemente o estado do MSH2 que causa o fenotipo de inestabilidade de microsatélites. As insercións e delecións de ADN grandes dóbranse intrinsecamente na dobre hélice do ADN. O dímero MSH2/MSH3 pode recoñecer esta topoloxía e inicia a reparación. O mecanismo polo cal recoñece as mutacións é tamén diferente, porque separa as dúas febras do ADN, o que o MutSα non fai.[15]

Interaccións editar

A MSH2 presenta interaccións proteína-proteína con:

Deficiencias epixenéticas de MSH2 no cancro editar

Os danos no ADN parecen ser a causa principal subxacente no cancro,[28][29] e as deficiencias na expresión dos xenes de reparación do ADN parecen subxacer en moitas formas de cancro.[30][31] Se a reparación do ADN é deficiente, os danos no ADN tenden a acumularse. Dito exceso de danos no ADN pode incrementar a mutacións debido á síntese translesión tendente ao ero e a reparación tendente ao erro (ver, por exemplo, a unión de extremos mediada por microhomoloxía). Os danos no ADN elevados poden tamén incrementar as alteracións epixenéticas debido a erros durante a reparación do ADN.[32][33] Ditas mutacións e alteracións epixenéticas poden dar lugar ao cancro.

As reducións na expresión dos xenes de reparación do ADN (usualmente causadas por alteracións epixenéticas) son moi comúns nos cancros, e son xeralmente moito máis frecuentes que os defectos mutacionais en xenes de reparación do ADN en cancros.[34] Nun estudo de MSH2 en carcinoma de pulmón de células non pequenas non se encontrou ningunha mutación, pero o 29% deste tipo de cancro tiña unha redución epixenética da expresión de MSH2.[35] Na leucemia linfoblastoide aguda non se encontraron mutacións de MSH2,[36] mentres que o 43% de todos os pacientes desta leucemia mostraban metilación no promotor de MSH2 e o 86% dos pacientes desta leucemia que recaían tiñan metilación no promotor de MSH2.[37] Porén, había mutacións noutros catro xenes en todos os pacientes de leucemia linfoblastoide aguda que desestabilizaban a proteína MSH2, e esta era defectiva no 11% dos nenos con esta leucemia e o 16% dos adultos.[36]

A metilación da rexión promotora do xene MSH2 está correlacionada coa falta de expresión da proteína MSH2 no cancro esofáxico,[38] no carcinoma de pulmón de células non pequenas,[35][39] e no cancro colorrectal.[40] Estas correlacións suxiren que a metilación da rexión promotora do xene MSH2 reduce a expresión da proteína MSH2. Tal metilación do promotor reduce a reparación do ADN nas catro vías nas cales participa a MSH2, que son: reparación de discordancias no ADN, reparación asociada á transcrición[1] recombinación homóloga,[2][41][42] e reparación por escisión de bases.[3] Ditas reducións na reparación probablemente permite que se acumule un exceso de danos no ADN e contribúen á carcinoxénese.

As frecuencias de metilación do promotor de MSH2 en varios cancros diferentes son as indicadas na táboa seguinte.

Metilación do promotor de MSH2 en cancros esporádicos
Cancro Frecuencia de metilación do promotor de MSH2 Ref.
Leucemia linfoblástica aguda 43% [37]
Recaída na leucemia linfoblástica aguda 86% [37]
Carcinoma de célula renal 51% - 55% [43][44]
Carcinoma de célula escamosa esofáxica 29% - 48% [38][45]
Carcinoma de célula escamosa de cabeza e pescozo 27% - 36% [46][47][48]
Carcinoma pulmonar de célula non pequena 29%-34% [35][39]
Carcinoma hepatocelular 10% - 29% [49]
Cancro colorrectal 3% - 24% [40][50][51][52]
Sarcoma de tecido brando 8% [53]

Notas editar

  1. ↑ 1,0 1,1 Mellon I, Rajpal DK, Koi M, Boland CR, Champe GN (April 1996). "Transcription-coupled repair deficiency and mutations in human mismatch repair genes". Science 272 (5261): 557–60. PMID 8614807. doi:10.1126/science.272.5261.557. 
  2. ↑ 2,0 2,1 de Wind N, Dekker M, Berns A, Radman M, te Riele H (July 1995). "Inactivation of the mouse Msh2 gene results in mismatch repair deficiency, methylation tolerance, hyperrecombination, and predisposition to cancer". Cell 82 (2): 321–30. PMID 7628020. doi:10.1016/0092-8674(95)90319-4. 
  3. ↑ 3,0 3,1 Pitsikas P, Lee D, Rainbow AJ (May 2007). "Reduced host cell reactivation of oxidative DNA damage in human cells deficient in the mismatch repair gene hMSH2". Mutagenesis 22 (3): 235–43. PMID 17351251. doi:10.1093/mutage/gem008. 
  4. ↑ Müller A, Fishel R (2002). "Mismatch repair and the hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome (HNPCC)". Cancer Invest. 20 (1): 102–9. PMID 11852992. doi:10.1081/cnv-120000371. 
  5. ↑ Warren JJ, Pohlhaus TJ, Changela A, Iyer RR, Modrich PL, Beese LS (May 2007). "Structure of the human MutSalpha DNA lesion recognition complex". Mol. Cell 26 (4): 579–92. PMID 17531815. doi:10.1016/j.molcel.2007.04.018. 
  6. ↑ Bonis PA, Trikalinos TA, Chung M, Chew P, Ip S, DeVine DA, Lau J (May 2007). "Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications". Evid Rep Technol Assess (Full Rep) (150): 1–180. PMC 4781224. PMID 17764220. 
  7. ↑ Zhang X, Li J (February 2013). "Era of universal testing of microsatellite instability in colorectal cancer". World J Gastrointest Oncol 5 (2): 12–9. PMC 3613766. PMID 23556052. doi:10.4251/wjgo.v5.i2.12. 
  8. ↑ Hargreaves VV, Shell SS, Mazur DJ, Hess MT, Kolodner RD (March 2010). "Interaction between the Msh2 and Msh6 nucleotide-binding sites in the Saccharomyces cerevisiae Msh2-Msh6 complex". J. Biol. Chem. 285 (12): 9301–10. PMC 2838348. PMID 20089866. doi:10.1074/jbc.M109.096388. 
  9. ↑ Drummond JT, Li GM, Longley MJ, Modrich P (June 1995). "Isolation of an hMSH2-p160 heterodimer that restores DNA mismatch repair to tumor cells". Science 268 (5219): 1909–12. PMID 7604264. doi:10.1126/science.7604264. 
  10. ↑ Christmann M, Kaina B (November 2000). "Nuclear translocation of mismatch repair proteins MSH2 and MSH6 as a response of cells to alkylating agents". J. Biol. Chem. 275 (46): 36256–62. PMID 10954713. doi:10.1074/jbc.M005377200. 
  11. ↑ Edelbrock MA, Kaliyaperumal S, Williams KJ (February 2013). "Structural, molecular and cellular functions of MSH2 and MSH6 during DNA mismatch repair, damage signaling and other noncanonical activities". Mutat. Res. 743–744: 53–66. PMC 3659183. PMID 23391514. doi:10.1016/j.mrfmmm.2012.12.008. 
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 Guerrette S, Wilson T, Gradia S, Fishel R (November 1998). "Interactions of human hMSH2 with hMSH3 and hMSH2 with hMSH6: examination of mutations found in hereditary nonpolyposis colorectal cancer". Mol. Cell. Biol. 18 (11): 6616–23. PMC 109246. PMID 9774676. doi:10.1128/mcb.18.11.6616. 
  13. ↑ Qiu R, DeRocco VC, Harris C, Sharma A, Hingorani MM, Erie DA, Weninger KR (May 2012). "Large conformational changes in MutS during DNA scanning, mismatch recognition and repair signalling". EMBO J. 31 (11): 2528–40. PMC 3365432. PMID 22505031. doi:10.1038/emboj.2012.95. 
  14. ↑ Dowen JM, Putnam CD, Kolodner RD (July 2010). "Functional studies and homology modeling of Msh2-Msh3 predict that mispair recognition involves DNA bending and strand separation". Mol. Cell. Biol. 30 (13): 3321–8. PMC 2897569. PMID 20421420. doi:10.1128/MCB.01558-09. 
  15. ↑ Gupta S, Gellert M, Yang W (January 2012). "Mechanism of mismatch recognition revealed by human MutSβ bound to unpaired DNA loops". Nat. Struct. Mol. Biol. 19 (1): 72–8. PMC 3252464. PMID 22179786. doi:10.1038/nsmb.2175. 
  16. ↑ 16,0 16,1 16,2 Wang Y, Qin J (December 2003). "MSH2 and ATR form a signaling module and regulate two branches of the damage response to DNA methylation". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (26): 15387–92. PMC 307577. PMID 14657349. doi:10.1073/pnas.2536810100. 
  17. ↑ Wang Q, Zhang H, Guerrette S, Chen J, Mazurek A, Wilson T, Slupianek A, Skorski T, Fishel R, Greene MI (August 2001). "Adenosine nucleotide modulates the physical interaction between hMSH2 and BRCA1". Oncogene 20 (34): 4640–9. PMID 11498787. doi:10.1038/sj.onc.1204625. 
  18. ↑ 18,0 18,1 Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (April 2000). "BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures". Genes Dev. 14 (8): 927–39. PMC 316544. PMID 10783165. doi:10.1101/gad.14.8.927. 
  19. ↑ Adamson AW, Beardsley DI, Kim WJ, Gao Y, Baskaran R, Brown KD (March 2005). "Methylator-induced, mismatch repair-dependent G2 arrest is activated through Chk1 and Chk2". Mol. Biol. Cell 16 (3): 1513–26. PMC 551512. PMID 15647386. doi:10.1091/mbc.E04-02-0089. 
  20. ↑ Brown KD, Rathi A, Kamath R, Beardsley DI, Zhan Q, Mannino JL, Baskaran R (January 2003). "The mismatch repair system is required for S-phase checkpoint activation". Nat. Genet. 33 (1): 80–4. PMID 12447371. doi:10.1038/ng1052. 
  21. ↑ Rasmussen LJ, Rasmussen M, Lee B, Rasmussen AK, Wilson DM, Nielsen FC, Bisgaard HC (June 2000). "Identification of factors interacting with hMSH2 in the fetal liver utilizing the yeast two-hybrid system. In vivo interaction through the C-terminal domains of hEXO1 and hMSH2 and comparative expression analysis". Mutat. Res. 460 (1): 41–52. PMID 10856833. doi:10.1016/S0921-8777(00)00012-4. 
  22. ↑ Schmutte C, Marinescu RC, Sadoff MM, Guerrette S, Overhauser J, Fishel R (October 1998). "Human exonuclease I interacts with the mismatch repair protein hMSH2". Cancer Res. 58 (20): 4537–42. PMID 9788596. 
  23. ↑ Schmutte C, Sadoff MM, Shim KS, Acharya S, Fishel R (August 2001). "The interaction of DNA mismatch repair proteins with human exonuclease I". J. Biol. Chem. 276 (35): 33011–8. PMID 11427529. doi:10.1074/jbc.M102670200. 
  24. ↑ Mac Partlin M, Homer E, Robinson H, McCormick CJ, Crouch DH, Durant ST, Matheson EC, Hall AG, Gillespie DA, Brown R (February 2003). "Interactions of the DNA mismatch repair proteins MLH1 and MSH2 with c-MYC and MAX". Oncogene 22 (6): 819–25. PMID 12584560. doi:10.1038/sj.onc.1206252. 
  25. ↑ 25,0 25,1 Bocker T, Barusevicius A, Snowden T, Rasio D, Guerrette S, Robbins D, Schmidt C, Burczak J, Croce CM, Copeland T, Kovatich AJ, Fishel R (February 1999). "hMSH5: a human MutS homologue that forms a novel heterodimer with hMSH4 and is expressed during spermatogenesis". Cancer Res. 59 (4): 816–22. PMID 10029069. 
  26. ↑ 26,0 26,1 Acharya S, Wilson T, Gradia S, Kane MF, Guerrette S, Marsischky GT, Kolodner R, Fishel R (November 1996). "hMSH2 forms specific mispair-binding complexes with hMSH3 and hMSH6". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (24): 13629–34. PMC 19374. PMID 8942985. doi:10.1073/pnas.93.24.13629. 
  27. ↑ Scherer SJ, Welter C, Zang KD, Dooley S (April 1996). "Specific in vitro binding of p53 to the promoter region of the human mismatch repair gene hMSH2". Biochem. Biophys. Res. Commun. 221 (3): 722–8. PMID 8630028. doi:10.1006/bbrc.1996.0663. 
  28. ↑ Kastan MB (April 2008). "DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture". Molecular Cancer Research 6 (4): 517–24. PMID 18403632. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. 
  29. ↑ Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H (2013). "DNA Damage, DNA Repair and Cancer, New Research Directions in DNA Repair". En Chen C. Biochemistry, Genetics and Molecular Biology. InTech,. ISBN 978-953-51-1114-6. 
  30. ↑ Harper JW, Elledge SJ (December 2007). "The DNA damage response: ten years after". Molecular Cell 28 (5): 739–45. PMID 18082599. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.015. 
  31. ↑ Dietlein F, Reinhardt HC (December 2014). "Molecular pathways: exploiting tumor-specific molecular defects in DNA repair pathways for precision cancer therapy". Clinical Cancer Research 20 (23): 5882–7. PMID 25451105. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1165. 
  32. ↑ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLoS Genetics 4 (8): e1000155. PMC 2491723. PMID 18704159. doi:10.1371/journal.pgen.1000155. 
  33. ↑ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (July 2007). "DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation". PLoS Genetics 3 (7): e110. PMC 1913100. PMID 17616978. doi:10.1371/journal.pgen.0030110. 
  34. ↑ Carol Bernstein and Harris Bernstein (2015). Epigenetic Reduction of DNA Repair in Progression to Cancer, Advances in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-2209-8, InTech, dispoñible en: http://www.intechopen.com/books/advances-in-dna-repair/epigenetic-reduction-of-dna-repair-in-progression-to-cancer
  35. ↑ 35,0 35,1 35,2 Wang YC, Lu YP, Tseng RC, Lin RK, Chang JW, Chen JT, Shih CM, Chen CY (2003). "Inactivation of hMLH1 and hMSH2 by promoter methylation in primary non-small cell lung tumors and matched sputum samples". J. Clin. Invest. 111 (6): 887–95. PMC 153761. PMID 12639995. doi:10.1172/JCI15475. 
  36. ↑ 36,0 36,1 Diouf B, Cheng Q, Krynetskaia NF, Yang W, Cheok M, Pei D, Fan Y, Cheng C, Krynetskiy EY, Geng H, Chen S, Thierfelder WE, Mullighan CG, Downing JR, Hsieh P, Pui CH, Relling MV, Evans WE (2011). "Somatic deletions of genes regulating MSH2 protein stability cause DNA mismatch repair deficiency and drug resistance in human leukemia cells". Nat. Med. 17 (10): 1298–303. PMC 3192247. PMID 21946537. doi:10.1038/nm.2430. 
  37. ↑ 37,0 37,1 37,2 Wang CX, Wang X, Liu HB, Zhou ZH (2014). "Aberrant DNA methylation and epigenetic inactivation of hMSH2 decrease overall survival of acute lymphoblastic leukemia patients via modulating cell cycle and apoptosis". Asian Pac. J. Cancer Prev. 15 (1): 355–62. PMID 24528056. doi:10.7314/apjcp.2014.15.1.355. 
  38. ↑ 38,0 38,1 Ling ZQ, Li P, Ge MH, Hu FJ, Fang XH, Dong ZM, Mao WM (2011). "Aberrant methylation of different DNA repair genes demonstrates distinct prognostic value for esophageal cancer". Dig. Dis. Sci. 56 (10): 2992–3004. PMID 21674174. doi:10.1007/s10620-011-1774-z. 
  39. ↑ 39,0 39,1 Hsu HS, Wen CK, Tang YA, Lin RK, Li WY, Hsu WH, Wang YC (2005). "Promoter hypermethylation is the predominant mechanism in hMLH1 and hMSH2 deregulation and is a poor prognostic factor in nonsmoking lung cancer". Clin. Cancer Res. 11 (15): 5410–6. PMID 16061855. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-0601. 
  40. ↑ 40,0 40,1 Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH (2011). "Promoter methylation status of hMLH1, hMSH2, and MGMT genes in colorectal cancer associated with adenoma-carcinoma sequence". Langenbecks Arch Surg 396 (7): 1017–26. PMID 21706233. doi:10.1007/s00423-011-0812-9. 
  41. ↑ Villemure JF, Abaji C, Cousineau I, Belmaaza A (2003). "MSH2-deficient human cells exhibit a defect in the accurate termination of homology-directed repair of DNA double-strand breaks". Cancer Res. 63 (12): 3334–9. PMID 12810667. 
  42. ↑ Elliott B, Jasin M (2001). "Repair of double-strand breaks by homologous recombination in mismatch repair-defective mammalian cells". Mol. Cell. Biol. 21 (8): 2671–82. PMC 86898. PMID 11283247. doi:10.1128/MCB.21.8.2671-2682.2001. 
  43. ↑ Stoehr C, Burger M, Stoehr R, Bertz S, Ruemmele P, Hofstaedter F, Denzinger S, Wieland WF, Hartmann A, Walter B (2012). "Mismatch repair proteins hMLH1 and hMSH2 are differently expressed in the three main subtypes of sporadic renal cell carcinoma". Pathobiology 79 (3): 162–8. PMID 22378480. doi:10.1159/000335642. 
  44. ↑ Yoo KH, Won KY, Lim SJ, Park YK, Chang SG (2014). "Deficiency of MSH2 expression is associated with clear cell renal cell carcinoma". Oncol Lett 8 (5): 2135–2139. PMC 4186615. PMID 25295100. doi:10.3892/ol.2014.2482. 
  45. ↑ Ling ZQ, Zhao Q, Zhou SL, Mao WM (2012). "MSH2 promoter hypermethylation in circulating tumor DNA is a valuable predictor of disease-free survival for patients with esophageal squamous cell carcinoma". Eur J Surg Oncol 38 (4): 326–32. PMID 22265839. doi:10.1016/j.ejso.2012.01.008. 
  46. ↑ Sengupta S, Chakrabarti S, Roy A, Panda CK, Roychoudhury S (2007). "Inactivation of human mutL homolog 1 and mutS homolog 2 genes in head and neck squamous cell carcinoma tumors and leukoplakia samples by promoter hypermethylation and its relation with microsatellite instability phenotype". Cancer 109 (4): 703–12. PMID 17219447. doi:10.1002/cncr.22430. 
  47. ↑ Demokan S, Suoglu Y, Demir D, Gozeler M, Dalay N (2006). "Microsatellite instability and methylation of the DNA mismatch repair genes in head and neck cancer". Ann. Oncol. 17 (6): 995–9. PMID 16569647. doi:10.1093/annonc/mdl048. 
  48. ↑ Czerninski R, Krichevsky S, Ashhab Y, Gazit D, Patel V, Ben-Yehuda D (2009). "Promoter hypermethylation of mismatch repair genes, hMLH1 and hMSH2 in oral squamous cell carcinoma". Oral Dis 15 (3): 206–13. PMID 19207881. doi:10.1111/j.1601-0825.2008.01510.x. 
  49. ↑ Hinrichsen I, Kemp M, Peveling-Oberhag J, Passmann S, Plotz G, Zeuzem S, Brieger A (2014). "Promoter methylation of MLH1, PMS2, MSH2 and p16 is a phenomenon of advanced-stage HCCs". PLoS ONE 9 (1): e84453. PMC 3882222. PMID 24400091. doi:10.1371/journal.pone.0084453. 
  50. ↑ Vlaykova T, Mitkova A, Stancheva G, Kadiyska T, Gulubova M, Yovchev Y, Cirovski G, Chilingirov P, Damyanov D, Kremensky I, Mitev V, Kaneva R (2011). "Microsatellite instability and promoter hypermethylation of MLH1 and MSH2 in patients with sporadic colorectal cancer". J BUON 16 (2): 265–73. PMID 21766496. 
  51. ↑ Malhotra P, Anwar M, Kochhar R, Ahmad S, Vaiphei K, Mahmood S (2014). "Promoter methylation and immunohistochemical expression of hMLH1 and hMSH2 in sporadic colorectal cancer: a study from India". Tumour Biol. 35 (4): 3679–87. PMID 24317816. doi:10.1007/s13277-013-1487-3. 
  52. ↑ Onrat S, Ceken I, Ellidokuz E, Kupelioğlu A (2011). "Alterations of copy number of methylation pattern in mismatch repair genes by methylation specific-multiplex ligation-dependent probe amplification in cases of colon cancer". Balkan J. Med. Genet. 14 (2): 25–34. PMC 3776700. PMID 24052709. doi:10.2478/v10034-011-0044-x. 
  53. ↑ Kawaguchi K, Oda Y, Saito T, Yamamoto H, Takahira T, Kobayashi C, Tamiya S, Tateishi N, Iwamoto Y, Tsuneyoshi M (2006). "DNA hypermethylation status of multiple genes in soft tissue sarcomas". Mod. Pathol. 19 (1): 106–14. PMID 16258501. doi:10.1038/modpathol.3800502. 

Véxase tamén editar

Outros artigos editar

Bibliografía editar

Ligazóns externas editar

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=MSH2&oldid=5981314»