Wikipedia

Lipoproteína lipase

Lipoproteína lipase
Identificadores
Símbolo LPL
Símbolos alt. HDLCQ11, LIPD, lipoprotein lipase
Entrez 4023
OMIM

609708

RefSeq NP_000228
UniProt P06858
Outros datos
Locus Cr. 8 8p21.3:(19.9 – 19.97 Mb)

A lipoproteína lipase (LPL) (EC 3.1.1.34) é un membro da familia xénica da lipase, na que se inclúen a lipase pancreática, lipase hepática e lipase endotelial. É un encima hidrosoluble que hidroliza triglicéridos en lipoproteínas, como as que se encontran nos quilomicrons e lipoproteínas de moi baixa densidade (VLDL), orixinando dous ácidos graxos libres e unha molécula de monoacilglicerol. Tamén está implicada na promoción da captación celular de restos de quilomicrons, lipoproteínas ricas en colesterol, e ácidos graxos libres.[1][2][3] A LPL require a ApoC-II como cofactor.[4][5]

Lipoproteina lipase
Identificadores
Número EC 3.1.1.34
Número CAS 9004-02-8
Bases de datos
IntEnz vista de IntEnz
BRENDA entrada de BRENDA
ExPASy vista de NiceZyme
KEGG entrada de KEGG
MetaCyc vía metabólica
PRIAM perfil
Estruturas PDB RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology AmiGO / EGO

A principal secuencia de reaccións deste encima é: triglicérido -> 1,2-diglicérido -> 2-monoglicérido.[6] A reacción comeza así:

triglicérido + H2O = diglicérido + un carboxilato (ácido graxo libre)[6]

A LPL está unida á superficie luminal das células endoteliais en capilares pola proteína 1 de unión á HDL ancorada a glicosilfosfatidilinositol (GPIHBP1) e polos proteoglicanos con heparán sulfato.[7] Está distribuído principalmente nos tecidos adiposo, cardíaco e músculo esquelético, e tamén nas glándulas mamarias lactantes.[8][9][10]

Síntese editar

A LPL segrégana as células parenquimáticas como un homodímero glicosilado, despois do cal é trasladada a través da matriz extracelular e das células endoteliais ata o lume capilar. Despois da tradución, a proteína acabada de sintetizar é glicosilada no retículo endoplasmático. Os sitios de glicosilación da LPL son a Asn-43, a Asn-257 e a Asn-359.[1] Despois, as glicosidases eliminan os residuos de glicosa terminais; antes pensábase que esta eliminación de residuos de glicosa era responsable do cambio conformacional neceario para que a LPL forme homodímeros e se faga cataliticamente activa.[1][10][11][12] No aparato de Golgi, os oligosacáridos sofren maiores alteracións dando lugar ou ben a dúas cadeas complexas ou ben a dous complexos e unha cadea rica en manosa.[1][10] Na proteína final, os carbohidratos supoñen un 12% da masa molecular (55-58 kDa).[1][10][13]

A homodimerización é necesaria para que as células poidan segregar a LPL.[13][14] Despois da secreción, a LPL é transportada a través das células endoteliais e presentda no lume capilar pola proteína 1 de unión á HDL ancorada a glicosilfosfatidilinositol.[15][16]

Estrutura editar

A estrutura cristalina da LPL non se coñece; porén, hai evidencias experimentais substanciais e homoloxía estrutural entre membros da familia da lipase que permiten predicir a probable estrutura e rexións funcionais deste encima.[12][17] A LPL está composta por dúas rexións diferentes: un dominio N-terminal máis grande que contén o sitio activo lipolítico e un dominio C-terminal máis pequeno. Estas dúas rexións están unidas por un péptido de unión. O dominio N-terminal ten un pregamento de α/β hidrolase, que é unha estrutura globular que contén unha folla β central rodeada de hálices α. O dominio C-terminal é un sándwich β formado por dúas capas de folla β, e a súa forma lembra a dun cilindro alongado.

Mecanismo editar

 
Imaxe 1: Estrutura homodímera proposta para a LPL; dominios N-terminais en azul, dominios C-terminais en laranxa. Rexión da tapa bloqueando o sitio activo en azul escuro. O triglicérido únese ao dominio C-terminal e a rexión tapa, inducindo un cambio conformacional na LPL para facer accesible o sitio activo.

O sitio activo da LPL está composto dos dominios conservados da tríade Ser-132, Asp-156 e His-241. Outras rexións importantes do dominio N-terminal para a catálise inclúen un burato de oxianión (Trp-55, Leu-133), unha rexión tapa (residuos 216 a 239), e un bucle β5 (residuos 54 a 64).[1][8][12] O sitio de unión da ApoC-II actualmente non se coñece, pero predise que cómpren tanto residuos do dominio C-terminal coma do N-terminal para que se produza esta interacción. O dominio C-terminal parece conferir a especificidade de substrato á LPL; ten maior afinidade polas grandes lipoproteíns ricas en triglicéridos que polas ricas e colesterol.[18] O dominio C-terminal é tamén importante par a unión a receptores de LDL.[19] Tanto o dominio N-terminal coma o C-terminal conteñen sitios de unión da heparina en posición distal con respecto aos sitios de unión de lípidos; por tanto, a LPL serve como ponte entre a superficie celular e as lipoproteínas. Un feito importante é que a unión da LPL á superficie celular ou a receptores non é dependente da súa actividade catalítica.[20]

O homodímero non covalente da LPL ten unha disposición cabeza-cola dos monómeros. A tríade Ser/Asp/His está contida nunha fenda hidrofóbica que está bloqueada do contacto co solvente pola rexión tapa.[1][8] Despois da unión da ApoC-II e o lípido na lipoproteína, o dominio C-terminal presenta o substrato lipídico á rexión tapa. O lípido interacciona tanto coa rexión tapa coma na fenda hidrofóbica no sitio activo; isto causa que se mova a tapa, proporcionándolle acceso ao sitio activo. O bucle β5 dóbrase cara a atrás na parte central da proteína, e isto coloca un dos electrófilos do burato oxianión na posición axeitada para a lipólise.[1] O esqueleto de glicerol do lípido pode entón entrar no sitio activo e é hidrolizado.

Ao dímero LPL poden unirse dúas moléculas de ApoC-II.[17] Estímase que ata corenta dímeros LPL poden actuar simultaneamente nunha soa lipoproteína.[1] En canto á cinética, crese que a liberación do produto na circulación é o paso limitante da reacción.[8]

Función editar

A LPL codifica a lipoproteína lipase, que se expresa en células endoteliais do corazón, músculo, e tecido adiposo. A LPL funciona como un homodímero, e ten a función dual de triglicérido hidrolase e ligando/factor de ponteo para a captación de lipoproteína mediada por receptor. Por catálise, a VLDL convértese en IDL e despois en LDL. Certas graves mutacións que causan deficiencia de LPL teñen como resultado a hiperlipoproteinemia de tipo I, mentres que mutacións menos extremas na LPL están ligadas a moitos trastornos do metabolismo de lipoproteínas.[21]

Regulación editar

A LPL é controlada transcricionalmente e postranscricionalmente.[22] O reloxo circadiano pode ser importante no control dos niveis de ARNm Lpl en tecidos periféricos.[23]

Os isocimas LPL son regulados de forma diferente dependendo do tecido. Por exemplo, a insulina activa a LPL nos adipocitos e a súa posición no endotelio capilar. Ao contrario, a insulina diminúe a expresión de LPL no músculo.[24] A LPL de músculo e miocardio é activada polo glicagón e adrenalina. Isto axuda a explicar por que durante o xexún a actividade de LPL sse incrementa no tecido muscular e diminúe en tecdio adiposo, mentres que despois dunha comida, ocorre o oposto.[1][10]

En concordancia con isto, os macronutrientes da dieta afectan diferencialmente á actividade da LPL do músculo e tecido adiposo. Despois de estar 16 días tomando unha dieta alta en carbohidratos ou unha dieta alta en graxas, a actividade LPL incrementábase significativamente en ambos os tecidos 6 horas despois dunha comida de ambas as composicións, pero había un aumento significativamente maior de LPL no tecido adiposo en resposta á dieta alta en carbofidratos comparada dunha dieta alta en graxas. Non había diferenza entre os efectos das dúas dietas na sensibilidade á insulina ou na actividade de LPL no xexún en ambos os tecidos.[25]

A concentración de LPL exhibida na superficie da célula endotelial non pode ser regulada polas células endoteliais, xa que nin sintetizan nin degradan LPL. En vez diso, esta regulación ocorre controlando o fluxo de LPL que chega ao sitio lipolítico e regulando a actividade da LPL presente no endotelio. Unha proteína clave que intervén no control da actividade da LPL é ANGPTL4, que serve como inhibidor local da LPL. A indución de ANGPTL4 explica a inhibición da actividade da LPL no tecido adiposo branco durante o xexún. Hai crecentes probas que implican a ANGPTL4 na regulación fisiolóxica da actividade da LPL en diversos tecidos.[26]

Propúxose un modelo de ANGPTL3-4-8 para explicar as variacións de actividade da LPL durante o ciclo de alimentación-xexún.[27] Especificamente, a alimentación induce a ANGPTL8, activando a vía ANGPTL8–ANGPTL3, que inhibe a LPL en músculos cardíacos e esqueléticos, facendo así que os triglicéridos circulantes queden dispoñibles para a captación polo tecido adiposo branco, no cal a actividade de LPL é elevada debido a unha diminución da ANGPTL4; o inverso é certo durante o xexún, o cal suprime a ANGPTL8 pero induce a ANGPTL4, e así dirixe os triglicéridos cara aos músculos. O modelo suxire un marco xeral para explicar a regulación do tráfico de triglicéridos.[27]

Importancia clínica editar

A deficiencia de lipoproteína lipase orixina hipertrigliceridemia (niveis elevados de triglicéridos no torrente sanguíneo).[28] En ratos, a sobreexpresión de LPL causa a resistencia á insulina,[29][30] e promove a obesidade.[23]

Unha alta resposta de LPL no tecido adiposo ante unha dieta alta en carbohidratos pode predispoñer á acumulación de graxas. Un estudo informou que os suxeitos aumentaban a súa graxa corporal en catro anos se, despois de seguir unha dieta rica en carbohidratos e participar dunha comida alta en carbohidratos, respondían cun incremento na actividade de LPL no tecido adiposo por adipocito, ou cunha diminución no músculo esquelético da actividade de LPL por gramo de tecido.[31]

Interaccións editar

A lipoproteína lipase presenta interaccións coa LRP1.[32][33][34] Tamén é un ligando para a α2M, a GP330 e os receptores de VLDL.[19] A LPL é un ligando para a LRP2, pero con afinidade máis baixa que para outros receptores; porén, a maioría da degradación da VLDL dependente de LPL pode ser atribuída á vía LRP2.[19] En cada caso, a LPL serve como unha ponte entre o receptor e a lipoproteína. Mentres que a LPL é activada pola ApoC-II, é inhibida pola ApoCIII.[8]

Noutros organismos editar

O xene da LPL está altamente conservado nos vertebrados. A lipoproteína lipase está implicada no transporte de lípidos nas placentas de lagartos que paren crías vivas da especie Pseudemoia entrecasteauxii.[35]

Notas editar

  1. ↑ 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 Mead JR, Irvine SA, Ramji DP (December 2002). "Lipoprotein lipase: structure, function, regulation, and role in disease". J. Mol. Med. 80 (12): 753–69. PMID 12483461. doi:10.1007/s00109-002-0384-9. 
  2. ↑ Rinninger F, Kaiser T, Mann WA, Meyer N, Greten H, Beisiegel U (July 1998). "Lipoprotein lipase mediates an increase in the selective uptake of high density lipoprotein-associated cholesteryl esters by hepatic cells in culture". J. Lipid Res. 39 (7): 1335–48. PMID 9684736. 
  3. ↑ Ma Y, Henderson HE, Liu MS, Zhang H, Forsythe IJ, Clarke-Lewis I, Hayden MR, Brunzell JD (November 1994). "Mutagenesis in four candidate heparin binding regions (residues 279-282, 291-304, 390-393, and 439-448) and identification of residues affecting heparin binding of human lipoprotein lipase". J. Lipid Res. 35 (11): 2049–59. PMID 7868983. 
  4. ↑ Kim SY, Park SM, Lee ST (January 2006). "Apolipoprotein C-II is a novel substrate for matrix metalloproteinases". Biochem. Biophys. Res. Commun. 339 (1): 47–54. PMID 16314153. doi:10.1016/j.bbrc.2005.10.182. 
  5. ↑ Kinnunen PK, Jackson RL, Smith LC, Gotto AM, Sparrow JT (November 1977). "Activation of lipoprotein lipase by native and synthetic fragments of human plasma apolipoprotein C-II". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74 (11): 4848–51. PMC 432053. PMID 270715. doi:10.1073/pnas.74.11.4848. 
  6. ↑ 6,0 6,1 KEGG encima 3.1.1.
  7. ↑ Meneghetti, Maria C. Z.; Hughes, Ashley J.; Rudd, Timothy R.; Nader, Helena B.; Powell, Andrew K.; Yates, Edwin A.; Lima, Marcelo A. (2015-09-06). "Heparan sulfate and heparin interactions with proteins". Journal of the Royal Society Interface 12 (110): 20150589. ISSN 1742-5689. PMC 4614469. PMID 26289657. doi:10.1098/rsif.2015.0589. 
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 Wang CS, Hartsuck J, McConathy WJ (January 1992). "Structure and functional properties of lipoprotein lipase". Biochim. Biophys. Acta 1123 (1): 1–17. PMID 1730040. doi:10.1016/0005-2728(92)90119-M. 
  9. ↑ Wong H, Schotz MC (July 2002). "The lipase gene family". J. Lipid Res. 43 (7): 993–9. PMID 12091482. doi:10.1194/jlr.R200007-JLR200. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 Braun JE, Severson DL (October 1992). "Regulation of the synthesis, processing and translocation of lipoprotein lipase". Biochem. J. 287 (2): 337–47. PMC 1133170. PMID 1445192. 
  11. ↑ Semb H, Olivecrona T (March 1989). "The relation between glycosylation and activity of guinea pig lipoprotein lipase". J. Biol. Chem. 264 (7): 4195–200. PMID 2521859. 
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 Wong H, Davis RC, Thuren T, Goers JW, Nikazy J, Waite M, Schotz MC (April 1994). "Lipoprotein lipase domain function". J. Biol. Chem. 269 (14): 10319–23. PMID 8144612. 
  13. ↑ 13,0 13,1 Vannier C, Ailhaud G (August 1989). "Biosynthesis of lipoprotein lipase in cultured mouse adipocytes. II. Processing, subunit assembly, and intracellular transport". J. Biol. Chem. 264 (22): 13206–16. PMID 2753912. 
  14. ↑ Ong JM, Kern PA (February 1989). "The role of glucose and glycosylation in the regulation of lipoprotein lipase synthesis and secretion in rat adipocytes". J. Biol. Chem. 264 (6): 3177–82. PMID 2644281. 
  15. ↑ Beigneux AP, Davies BS, Gin P, Weinstein MM, Farber E, Qiao X, Peale F, Bunting S, Walzem RL, Wong JS, Blaner WS, Ding ZM, Melford K, Wongsiriroj N, Shu X, de Sauvage F, Ryan RO, Fong LG, Bensadoun A, Young SG (2007). "Glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1 plays a critical role in the lipolytic processing of chylomicrons.". Cell Metabolism 5 (4): 279–291. PMC 1913910. PMID 17403372. doi:10.1016/j.cmet.2007.02.002. 
  16. ↑ Davies BS, Beigneux AP, Barnes RH, Tu Y, Gin P, Weinstein MM, Nobumori C, Nyrén R, Goldberg I, Olivecrona G, Bensadoun A, Young SG, Fong LG (July 2010). "GPIHBP1 is responsible for the entry of lipoprotein lipase into capillaries". Cell Metabolism 12 (1): 42–52. PMC 2913606. PMID 20620994. doi:10.1016/j.cmet.2010.04.016. 
  17. ↑ 17,0 17,1 McIlhargey TL, Yang Y, Wong H, Hill JS (June 2003). "Identification of a lipoprotein lipase cofactor-binding site by chemical cross-linking and transfer of apolipoprotein C-II-responsive lipolysis from lipoprotein lipase to hepatic lipase". J. Biol. Chem. 278 (25): 23027–35. PMID 12682050. doi:10.1074/jbc.M300315200. 
  18. ↑ Lookene A, Nielsen MS, Gliemann J, Olivecrona G (April 2000). "Contribution of the carboxy-terminal domain of lipoprotein lipase to interaction with heparin and lipoproteins". Biochem. Biophys. Res. Commun. 271 (1): 15–21. PMID 10777674. doi:10.1006/bbrc.2000.2530. 
  19. ↑ 19,0 19,1 19,2 Medh JD, Bowen SL, Fry GL, Ruben S, Andracki M, Inoue I, Lalouel JM, Strickland DK, Chappell DA (July 1996). "Lipoprotein lipase binds to low density lipoprotein receptors and induces receptor-mediated catabolism of very low density lipoproteins in vitro". J. Biol. Chem. 271 (29): 17073–80. PMID 8663292. doi:10.1074/jbc.271.29.17073. 
  20. ↑ Beisiegel U, Weber W, Bengtsson-Olivecrona G (October 1991). "Lipoprotein lipase enhances the binding of chylomicrons to low density lipoprotein receptor-related protein". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (19): 8342–6. PMC 52504. PMID 1656440. doi:10.1073/pnas.88.19.8342. 
  21. ↑ "Entrez Gene: LPL lipoprotein lipase". 
  22. ↑ Wang H, Eckel RH (2009). "Lipoprotein lipase: from gene to obesity.". Am J Physiol Endocrinol Metab 297 (2): E271–88. PMID 19318514. doi:10.1152/ajpendo.90920.2008. 
  23. ↑ 23,0 23,1 Delezie J, Dumont S, Dardente H, Oudart H, Gréchez-Cassiau A, Klosen P, et al. (2012). "The nuclear receptor REV-ERBα is required for the daily balance of carbohydrate and lipid metabolism.". FASEB J 26 (8): 3321–35. PMID 22562834. doi:10.1096/fj.12-208751. 
  24. ↑ Kiens B, Lithell H, Mikines KJ, Richter EA (October 1989). "Effects of insulin and exercise on muscle lipoprotein lipase activity in man and its relation to insulin action". J. Clin. Invest. 84 (4): 1124–9. PMC 329768. PMID 2677048. doi:10.1172/JCI114275. 
  25. ↑ Yost TJ, Jensen DR, Haugen BR, Eckel RH (August 1998). "Effect of dietary macronutrient composition on tissue-specific lipoprotein lipase activity and insulin action in normal-weight subjects" (PDF). Am. J. Clin. Nutr. 68 (2): 296–302. PMID 9701186. 
  26. ↑ Dijk W, Kersten S (2014). "Regulation of lipoprotein lipase by Angptl4.". Trends Endocrinol. Metab. 25 (3): 146–155. PMID 24397894. doi:10.1016/j.tem.2013.12.005. 
  27. ↑ 27,0 27,1 Zhang R (April 2016). "The ANGPTL3-4-8 model, a molecular mechanism for triglyceride trafficking.". Open Biol. 6: 150272. PMC 4852456. PMID 27053679. doi:10.1098/rsob.150272. Arquivado dende o orixinal o 04/08/2018. Consultado o 28/05/2018. 
  28. ↑ Okubo M, Horinishi A, Saito M, Ebara T, Endo Y, Kaku K, Murase T, Eto M (November 2007). "A novel complex deletion-insertion mutation mediated by Alu repetitive elements leads to lipoprotein lipase deficiency". Mol. Genet. Metab. 92 (3): 229–33. PMID 17706445. doi:10.1016/j.ymgme.2007.06.018. 
  29. ↑ Ferreira LD, Pulawa LK, Jensen DR, Eckel RH (2001). "Overexpressing human lipoprotein lipase in mouse skeletal muscle is associated with insulin resistance.". Diabetes 50 (5): 1064–8. PMID 11334409. doi:10.2337/diabetes.50.5.1064. 
  30. ↑ Kim JK, Fillmore JJ, Chen Y, Yu C, Moore IK, Pypaert M, et al. (2001). "Tissue-specific overexpression of lipoprotein lipase causes tissue-specific insulin resistance.". Proc Natl Acad Sci U S A 98 (13): 7522–7. PMC 34701. PMID 11390966. doi:10.1073/pnas.121164498. 
  31. ↑ Ferland A, Château-Degat ML, Hernandez TL, Eckel RH (May 2012). "Tissue-specific responses of lipoprotein lipase to dietary macronutrient composition as a predictor of weight gain over 4 years". Obesity (Silver Spring) 20 (5): 1006–11. PMID 22262159. doi:10.1038/oby.2011.372. 
  32. ↑ Williams SE, Inoue I, Tran H, Fry GL, Pladet MW, Iverius PH, Lalouel JM, Chappell DA, Strickland DK (March 1994). "The carboxyl-terminal domain of lipoprotein lipase binds to the low density lipoprotein receptor-related protein/alpha 2-macroglobulin receptor (LRP) and mediates binding of normal very low density lipoproteins to LRP". J. Biol. Chem. 269 (12): 8653–8. PMID 7510694. 
  33. ↑ Nykjaer A, Nielsen M, Lookene A, Meyer N, Røigaard H, Etzerodt M, Beisiegel U, Olivecrona G, Gliemann J (December 1994). "A carboxyl-terminal fragment of lipoprotein lipase binds to the low density lipoprotein receptor-related protein and inhibits lipase-mediated uptake of lipoprotein in cells". J. Biol. Chem. 269 (50): 31747–55. PMID 7989348. 
  34. ↑ Chappell DA, Fry GL, Waknitz MA, Iverius PH, Williams SE, Strickland DK (December 1992). "The low density lipoprotein receptor-related protein/alpha 2-macroglobulin receptor binds and mediates catabolism of bovine milk lipoprotein lipase". J. Biol. Chem. 267 (36): 25764–7. PMID 1281473. 
  35. ↑ Griffith OW, Ujvari B, Belov K, Thompson MB (November 2013). "Placental lipoprotein lipase (LPL) gene expression in a placentotrophic lizard, Pseudemoia entrecasteauxii". Journal of Experimental Zoology. Part B, Molecular and Developmental Evolution 320 (7): 465–70. PMID 23939756. doi:10.1002/jez.b.22526. 

Véxase tamén editar

Bibliografía editar

Ligazóns externas editar

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Lipoproteína_lipase&oldid=6539622»