|
De xeito similar, en 119 casos de cancros colorrectais deficientes na reparación por discordancia na complementariedade que carecían da expresión do xene de reparación do ADN [[PMS2]], atopouse que o PMS2 era deficiente en 6 deles debido a mutacións no xene de PMS2, mentres que noutros 103 casos a expresión de PMS2 era deficiente porque a molécula coa que se asociaba, a [[MLH1]], estaba reprimida debido á metilación do seu promotor (a proteína PMS2 é inestable en ausencia de MLH1).<ref>{{Cita publicación periódica |autor=Truninger K, Menigatti M, Luz J, et al. |título=Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer |revista=Gastroenterology |volume=128 |número=5 |páxinas=1160–71 |data=maio de 2005 |pmid=15887099 |doi=10.1053/j.gastro.2005.01.056}}</ref> Noutros 10 casos, a perda da expresión de PMS2 era debida probablemente á sobreexpresión epixenética do [[microARN]] [[miR-155]], que regula á baixa MLH1.<ref>{{Cita publicación periódica |autor=Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, et al. |título=Modulation of mismatch repair and genomic stability by miR-155 |revista=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |volume=107 |número=15 |páxinas=6982–7 |data=abril de 2010 |pmid=20351277 |pmc=2872463 |doi=10.1073/pnas.1002472107}}</ref>
Noutros casos (tabulados na Táboa 4 desta referencia<ref name="Bernstein">Carol Bernstein and Harris Bernstein (2015). Epigenetic Reduction of DNA Repair in Progression to Cancer, Advances in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51512-2209209-8, InTech, Available from: http://www.intechopen.com/books/advances-in-dna-repair/epigenetic-reduction-of-dna-repair-in-progression-to-cancer</ref>), encontráronse defectos epixenéticos con frecuencias entre o 13% e o 100% para os xenes de reparación do ADN [[BRCA1]], [[helicase dependente de ATP da síndrome de Werner|WRN]], [[FANCB]], [[FANCF]], [[O-6-metilguanina-ADN metiltransferase|MGMT]], [[MLH1]], [[MSH2]], [[MSH4]], [[ERCC1]], [[ERCC4|XPF]], [[NEIL1]] e [[Ataxia telanxiectasia mutada|ATM]]. Estes defectos epixenéticos aparecían en varios cancros (por exemplo, de mama, ovario, colorrectal e de cabeza e pescozo). Dúas ou tres deficiencias na expresión de ERCC1, XPF ou PMS2 aparecían simultaneamete na maioría dos 49 cancros de colon avaliados por A. Facista et al.<ref name=Facista>{{Cita publicación periódica |autor=Facista A, Nguyen H, Lewis C, et al. |título=Deficient expression of DNA repair enzymes in early progression to sporadic colon cancer |journal=Genome Integrity |volume=3 |número=1 |páxinas=3 |ano=2012 |pmid=22494821 |pmc=3351028 |doi=10.1186/2041-9414-3-3}}</ref>
O esquema desta sección mostra algúns axentes que frecuentemente son causantes de danos no ADN, así como exemplos das lesións no ADN que causan, e as vías que teñen que ver con estes danos no ADN. Polo menos existen 169 [[encima]]s que se empregan directamente na reparación do ADN ou inflúen nos procesos de reparación do ADN.<ref>{{cita web|url=http://sciencepark.mdanderson.org/labs/wood/dna_repair_genes.html |título=Human DNA Repair Genes |data= 15 de abril de 2014|editor= MD Anderson Cancer Center, University of Texas}}</ref> Deles, hai 83 que se empregan directamente na reparación de 5 tipos de danos no ADN ilustrados no esquema.
Os dous xenes escritos en gris ''[[RAD51]]'' e ''[[BRCA2]]'', son necesarios para a reparación [[recombinación homóloga|recombinacional homóloga]].<ref>Qingyi Wei, Dr. Lei Li, Dr. David Chen. [https://books.google.es/books?id=9BzD7OpddycC&pg=PA135&lpg=PA135&dq=RAD51+BRCA2+cancer+HHR&source=bl&ots=iSp-vH3lXt&sig=e7MUv5lOIKAngIppQdLJN7SVLgc&hl=gl&sa=X&ved=0ahUKEwiKy97LxKjPAhXJXRQKHf50Dj4Q6AEIYDAJ#v=onepage&q&f=false DNA Repair, Genetic Instability, and Cancer]. Google books. Páxina 135-136</ref> Por veces son sobreexpresados epixeneticamente e outras veces subexpresados en certos cancros. Ditos cancros xeralmente teñen deficiencias epixenéticas noutros xenes de reparación do ADN. Estas deficiencias de reparación causan probablemente un incremento de danos no ADN non reparados. A sobreexpresión de ''RAD51'' e ''BRCA2'' observada nestes cancros pode reflectir presións selectivas para a sobreexpresión compensatoria de ''RAD51'' ou ''BRCA2'' e o incremento da reparación recombinacional homóloga para polo menos parcialmente enfrontarse a este exceso de danos. Nestes casos nos que ''RAD51'' ou ''BRCA2'' se subexpresan, isto orixina un incremento de danos no ADN non reparados. A replicación de erros superados estes danos podería causar un incremento de mutacións e de cancro, polo que a subexpresión de ''RAD51'' ou ''BRCA2'' sería en si mesma carcinoxénica.<ref name="pmid18243065">{{cita publicación periódica |autor=Klein HL |título=The consequences of Rad51 overexpression for normal and tumor cells |revista=DNA Repair (Amst.) |volume=7 |número=5 |páxinas=686–93 |ano=2008 |pmid=18243065 |pmc=2430071 |doi=10.1016/j.dnarep.2007.12.008 |url=}}</ref>
Os xenes escritos no esquema en cián son da vía [[unión de extremos mediada por microhomoloxía]] (MMEJ, do inglés ''Microhomology-Mediated End Joining'') e están regulados á alza no cancro. A MMEJ é unha vía de reparación adicional '''imprecisa''' tendente ao erro para as roturas de dobre febra. Nas reparacións MMEJ dunha rotura de dobre febra, unha homoloxía de entre 5 e 25 pares de bases complementarias entre ambas as febras apareadas é suficiente para aliñar as febras, pero xeralmente están presentes extremos con discordancias na complementariedade (solapas). A MMEJ elimina os nucleótidos extra (solapas) onde as febras están unidas, e despois ligan as febras para crear unha dobre hélice do ADN intacta. A MMEJ case sempre implica polo menos unha pequena [[deleción]], polo que é unha vía mutaxénica.<ref name=Liang>{{cita publicación periódica |autor= Liang L, Deng L, Chen Y, Li GC, Shao C, Tischfield JA |título= Modulation of DNA end joining by nuclear proteins |revista= J. Biol. Chem. |volume=280 |número=36 |páxinas= 31442–9 |ano=2005 |pmid= 16012167 |doi= 10.1074/jbc.M503776200 }}</ref> A [[FEN1]] é a [[endonuclease]] da MMEJ, e é incrementada epixeneticamente por hipometilación do promotor e é sobreexpresada na maioría dos cancros de mama,<ref name=Singh>{{cita publicación periódica |autor=Singh P, Yang M, Dai H, Yu D, Huang Q, Tan W, Kernstine KH, Lin D, Shen B |título=Overexpression and hypomethylation of flap endonuclease 1 gene in breast and other cancers |revista=Mol. Cancer Res. |volume=6 |número=11 |páxinas=1710–7 |ano=2008 |pmid=19010819 |pmc=2948671 |doi=10.1158/1541-7786.MCR-08-0269 |url=}}</ref> próstata,<ref name="pmid16879693">{{cita publicación periódica |autor=Lam JS, Seligson DB, Yu H, Li A, Eeva M, Pantuck AJ, Zeng G, Horvath S, Belldegrun AS |título=Flap endonuclease 1 is overexpressed in prostate cancer and is associated with a high Gleason score |revista=BJU Int. |volume=98 |número=2 |páxinas=445–51 |ano=2006 |pmid=16879693 |doi=10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x |url=}}</ref> de estómago,<ref name="pmid15701830">{{cita publicación periódica |autor=Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH, Song KS, Rho SM, Yoo HS, Yoo HS, Kim YS, Kim JG, Kim NS |título=Identification of gastric cancer-related genes using a cDNA microarray containing novel expressed sequence tags expressed in gastric cancer cells |revista=Clin. Cancer Res. |volume=11 |número=2 Pt 1 |páxinas=473–82 |ano=2005 |pmid=15701830 |doi= |url=}}</ref><ref name="pmid24590400">{{cita publicación periódica |autor=Wang K, Xie C, Chen D |título=Flap endonuclease 1 is a promising candidate biomarker in gastric cancer and is involved in cell proliferation and apoptosis |revista=Int. J. Mol. Med. |volume=33 |número=5 |páxinas=1268–74 |ano=2014 |pmid=24590400 |doi=10.3892/ijmm.2014.1682 |url=}}</ref> neuroblastomas,<ref name="pmid15922863">{{cita publicación periódica |autor=Krause A, Combaret V, Iacono I, Lacroix B, Compagnon C, Bergeron C, Valsesia-Wittmann S, Leissner P, Mougin B, Puisieux A |título=Genome-wide analysis of gene expression in neuroblastomas detected by mass screening |revista=Cancer Lett. |volume=225 |número=1 |páxinas=111–20 |ano=2005 |pmid=15922863 |doi=10.1016/j.canlet.2004.10.035 |url=}}</ref> de páncreas<ref name="pmid12651607">{{cita publicación periódica|autor=Iacobuzio-Donahue CA, Maitra A, Olsen M, Lowe AW, van Heek NT, Rosty C, Walter K, Sato N, Parker A, Ashfaq R, Jaffee E, Ryu B, Jones J, Eshleman JR, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH, Brown PO, Goggins M |título=Exploration of global gene expression patterns in pancreatic adenocarcinoma using cDNA microarrays |revista=Am. J. Pathol. |volume=162 |número=4 |páxinas=1151–62 |ano=2003 |pmid=12651607 |pmc=1851213 |doi=10.1016/S0002-9440(10)63911-9 |url=}}</ref> e de pulmón.<ref name="pmid14562054">{{cita publicación periódica |autor=Sato M, Girard L, Sekine I, Sunaga N, Ramirez RD, Kamibayashi C, Minna JD |título=Increased expression and no mutation of the Flap endonuclease (FEN1) gene in human lung cancer |revista=Oncogene |volume=22 |número=46 |páxinas=7243–6 |ano=2003 |pmid=14562054 |doi=10.1038/sj.onc.1206977 |url=}}</ref> A [[PARP1]] tamén se sobreexpresa cando o sitio da súa rexión promotora [[ETS1|ETS]] é hipometilado epixeneticamente, e isto contribúe á progresión do cancro de [[endometrio]],<ref name="pmid23762867">{{cita publicación periódica |autor=Bi FF, Li D, Yang Q |título=Hypomethylation of ETS transcription factor binding sites and upregulation of PARP1 expression in endometrial cancer |revista=Biomed Res Int |volume=2013 |número= |páxinas=946268 |ano=2013 |pmid=23762867 |pmc=3666359 |doi=10.1155/2013/946268 |url=}}</ref> o cancro de ovario co xene BRCA mutado,<ref name="pmid24448423">{{cita publicación periódica |autor=Li D, Bi FF, Cao JM, Cao C, Li CY, Liu B, Yang Q |título=Poly (ADP-ribose) polymerase 1 transcriptional regulation: a novel crosstalk between histone modification H3K9ac and ETS1 motif hypomethylation in BRCA1-mutated ovarian cancer |revista=Oncotarget |volume=5 |número=1 |páxinas=291–7 |ano=2014 |pmid=24448423 |pmc=3960209 |doi=10.18632/oncotarget.1549 |url=}}</ref> e o cancro ovárico seroso co BRCA mutado.<ref name="pmid23442605">{{cita publicación periódica |autor=Bi FF, Li D, Yang Q |título=Promoter hypomethylation, especially around the E26 transformation-specific motif, and increased expression of poly (ADP-ribose) polymerase 1 in BRCA-mutated serous ovarian cancer |revista=BMC Cancer |volume=13 |número= |páxinas=90 |ano=2013 |pmid=23442605 |pmc=3599366 |doi=10.1186/1471-2407-13-90 |url=}}</ref> Outros xenes da vía [[MMEJ]] están tamén sobreexpresados en varios cancros, e tamén se mostran no esquema en cor cián.
En resumo, parece que as alteracións epixenéticas nos xenes de reparación do ADN teñen unha influencia esencial na [[carcinoxénese]].
|
