Proteína quinase activada por mitóxeno: Diferenzas entre revisións

== Fervenzas de sinalización ==

 

 

As MAPK forman normalmente vías de moitos pasos, que reciben sinais a varios niveis por encima da MAP quinase. A diferenza do relativamente simple mecanismo de activación dependente da fosforilación das MAPK e [[MAP2K]], as MAP3K teñen unha regulación sorprendentemente mís complexa. Moitas das [[MAP3K]] mellor coñecidas, como [[c-Raf]], [[MEKK4]] ou [[MLK3]] requiren múltiples pasos para a súa activación. Son encimas normalmente controlados [[encima alostérico|alostericamente]], moi estabilizados en estado inactivo por moitos mecanismos. O primeiro paso na ruta da súa activación é liberalos da súa autoinhibición por un [[ligando]] máis pequeno (como [[subfamilia Ras|Ras]] para a quinase [[c-Raf]], ou [[GADD45]] para a [[MAP3K4|MEKK4]]<ref name="pmid17242196">{{cite journal | vauthors = Miyake Z, Takekawa M, Ge Q, Saito H | title = Activation of MTK1/MEKK4 by GADD45 through induced N-C dissociation and dimerization-mediated trans autophosphorylation of the MTK1 kinase domain | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 27 | issue = 7 | pages = 2765–76 | date = Apr 2007 | pmid = 17242196 | pmc = 1899887 | doi = 10.1128/MCB.01435-06 }}</ref> ou [[CDC42|Cdc42]] para a [[MAP3K11|MLK3]].<ref name="pmid16253996">{{cite journal | vauthors = Du Y, Böck BC, Schachter KA, Chao M, Gallo KA | title = Cdc42 induces activation loop phosphorylation and membrane targeting of mixed lineage kinase 3 | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 280 | issue = 52 | pages = 42984–93 | date = Dec 2005 | pmid = 16253996 | doi = 10.1074/jbc.M502671200 }}</ref>) Isto ocorre xeralmente (pero non sempre) na membrana da célula, onde se unen a maioría dos seus activaores (nótese que [[pequena GTPase|pequenas G-proteínas]] están asociadas á membrna constitutivamente debido á súa [[prenilación]]). Este paso vai seguido por unha homo- e heterodimerización dos seus agora accesibles dominios quinase. Estruturas complexas determinadas recentemente revelaron que os dímeros fórmanse cunha orientación que deixa libres ambas as rexións de unión ao substrato.<ref name="pmid19727074">{{cite journal | vauthors = Rajakulendran T, Sahmi M, Lefrançois M, Sicheri F, Therrien M | title = A dimerization-dependent mechanism drives RAF catalytic activation | journal = Nature | volume = 461 | issue = 7263 | pages = 542–5 | date = Sep 2009 | pmid = 19727074 | doi = 10.1038/nature08314 }}</ref> Outro datoimportante é que esta dimerización tamén forza a que estes dominios da MAP3K adopten unha conformación parcialmente activa. Só chegan a ter unha actividade completa unha vez que estes dímeros se transfosforilan entre si nos seus bucles de activación. O último paso pode tamén conseguirse ou ser favorecido por proteína quinases auxiliares (MAP4 quinases, membros da familia Ste20). Unha vez que unha MAP3 quinase está totalmente activa, pode fosforilar o seu substrato, que é unha MAP2 quinase, que á súa vez fosforilará ao seu substrato, que é unha MAP quinase. Por tanto, nesta fervenza de activación actúan en cadea unha ''quinase da quinase da quinase'' (MAP3K), seguida dunha ''quinase da quinase'' (MAP2K), e finalmente a ''quinase'' activada (MAPK).