Reparación do ADN: Diferenzas entre revisións

Contido eliminado Contido engadido
Banjo (conversa | contribucións)
Unhanova (conversa | contribucións)
Sen resumo de edición
Liña 117:
As roturas de dobre febra, nas cales nun punto hai un corte que afecta a ambas as febras da dobre hélice, son especialmente perigosas para a célula porque poden orixinar rearranxos xenómicos. Hai tres mecanismos que reparan as roturas de dobre febra (en inglés DSBs): [[unión de extremos non homólogos]] (en inglés NHEJ), [[unión de extremos mediada por microhomoloxía]] (en inglés MMEJ) e [[recombinación homóloga]].<ref name="watson" /> O investigador P. V. Acharya sinalou que as roturas de dobre febra e unha "unión por enlaces cruzados que ligue ambas as febras no mesmo punto é irreparable porque ningunha das febras pode servir como molde para facer a reparación. A célula morrerá na seguinte mitose ou en raros casos, mutará."<ref name="acharya"/><ref name="Bjorksten"/>
 
[[Ficheiro:DNA Repair.jpg|miniatura|230px|A [[ADN ligase]], que se mostra na parte superior reparando un dano cromosómico, é un encima que une nucleótidos rotos ao catalizar a formación dun enlace [[éster]] internucleotídico entre o o esqueleto de fosfatos da molécula e os [[desoxirribonucleótido]]s.]]
Na unión de extremos non homólogos (NHEJ), a [[LIG4|ADN ligase IV]], unha [[ADN ligase]] especializada que forma un complexo co [[cofactor]] [[XRCC4]], encárgase de unir directamente os dous extremos.<ref>{{Cita publicación periódica |autor=Wilson TE, Grawunder U, Lieber MR |título=Yeast DNA ligase IV mediates non-homologous DNA end joining |journal=Nature |volume=388 |número=6641 |páxinas=495–8 |data=July 1997 |pmid=9242411 |doi=10.1038/41365}}</ref> Para guiar unha reparación exacta, a NHEJ depende de curtas secuencias homólogas chamadas microhomoloxías presentes en colas de febra simple dos extremos do ADN que van ser unidos. Se estas colas que sobresaen son compatibles en bases, a reparación é xeralmente exacta.<ref name="Moore and Haber">{{Cita publicación periódica |autor=Moore JK, Haber JE |título=Cell cycle and genetic requirements of two pathways of nonhomologous end-joining repair of double-strand breaks in Saccharomyces cerevisiae |revista=Molecular and Cellular Biology |volume=16 |número=5 |páxinas=2164–73 |data=maio de 1996 |pmid=8628283 |pmc=231204 |url=http://mcb.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8628283}}</ref><ref>{{Cita publicación periódica |autor=Boulton SJ, Jackson SP |título=Saccharomyces cerevisiae Ku70 potentiates illegitimate DNA double-strand break repair and serves as a barrier to error-prone DNA repair pathways |revista=The EMBO Journal |volume=15 |número=18 |páxinas=5093–103 |data=setembro de 1996 |pmid=8890183 |pmc=452249}}</ref><ref name="Wilson and Lieber">{{Cita publicación periódica |autor=Wilson TE, Lieber MR |título=Efficient processing of DNA ends during yeast nonhomologous end joining. Evidence for a DNA polymerase beta (Pol4)-dependent pathway |revista=The Journal of Biological Chemistry |volume=274 |número=33 |páxinas=23599–609 |data=agosto de 1999 |pmid=10438542 |doi=10.1074/jbc.274.33.23599}}</ref><ref>{{Cita publicación periódica |autor=Budman J, Chu G |título=Processing of DNA for nonhomologous end-joining by cell-free extract |revista=The EMBO Journal |volume=24 |número=4 |páxinas=849–60 |data=febreiro de 2005 |pmid=15692565 |pmc=549622 |doi=10.1038/sj.emboj.7600563}}</ref> A NHEJ pode tamén introducir mutacións durante a reparación. A perda de nucleótidos danados no sitio de rotura pode orixinar [[deleción]]s, e a unión de extremos discordantes (non complementarios) causa [[translocación cromosómica|translocacións]]. A NHEJ é especialmente importante antes de que a célula [[replicación do ADN|replicase o seu ADN]], xa que non hai dispoñible un molde para a reparación por recombinación homóloga. Hai vías da NHEJ alternativas ou redundantes (de "back up") en [[eukarya|eucariotas]] superiores.<ref name="wang">{{Cita publicación periódica |autor=Wang H, Perrault AR, Takeda Y, Qin W, Wang H, Iliakis G |título=Biochemical evidence for Ku-independent backup pathways of NHEJ |revista=Nucleic Acids Research |volume=31 |número=18 |páxinas=5377–88 |data=setembro de 2003 |pmid=12954774 |pmc=203313 |doi=10.1093/nar/gkg728}}</ref> Ademais do seu papel como vixilante do xenoma, a NHEJ é necesaria para unir roturas de dobre febra que acaban en forquita inducidas durante a [[recombinación V(D)J]], que é o proceso que xera diversidade nos [[receptor de células B|receptores de células B]] e [[receptor de células T|T]] no [[sistema inmunitario]] de [[vertebrado]]s.<ref>{{Cita publicación periódica |autor=Jung D, Alt FW |título=Unraveling V(D)J recombination; insights into gene regulation |revista=Cell |volume=116 |número=2 |páxinas=299–311 |data=xaneiro de 2004 |pmid=14744439 |doi=10.1016/S0092-8674(04)00039-X}}</ref>
 
Liña 169:
Identificáronse varios xenes que inflúen na variación da duración da vida nunha poboación de organismos. Os efectos destes xenes son moi dependentes do ambiente, en especial, da dieta do organismo. A [[restrición calórica]] causa un aumento da duración da vida en varios organismos, probablemente por medio de vías de percepción dos nutrientes e a diminución da [[taxa metabólica]]. Os mecanismos moleculares polos cales esta restrición orixina un aumento da vida aínda non están claros (ver S. R. Spindler<ref name="spindler">{{Cita publicación periódica | doi = 10.1016/j.mad.2005.03.016 | apelido1 = Spindler | nome1 = SR. | ano = 2005 | título = Rapid and reversible induction of the longevity, anticancer and genomic effects of caloric restriction | url = | revista = Mech Ageing Dev | volume = 126 | número = 9| páxinas = 960–6 | pmid = 15927235}}</ref> para unha discusión sobre o asunto); porén, o comportamento de moitos xenes que se sabe que están implicados na reparación do ADN é alterado en condicións de restrición calórica.
 
Por exemplo, o incremento da [[dose xénica]] do xene SIR-2, que regula o empaquetamento do ADN no verme [[nematodo]] ''[[Caenorhabditis elegans]]'', pode aumentar significativamente a duración da vida.<ref name="tissenbaum">{{Cita publicación periódica | doi = 10.1038/35065638 | apelido1 = Tissenbaum | nome1 = HA | apelido2 = Guarente | nome2 = L. | ano = 2001 | título = Increased dosage of a sir-2 gene extends life span in Caenorhabditis elegans | url = | revista = Nature | volume = 410 | número = 6825| páxinas = 227–30 | pmid = 11242085}}</ref> O [[homoloxía (bioloxía)|hómologohomólogo]] en mamíferos de SIR-2 induce factores de reparación do ADN ''augas abaixo'' implicados na NHEJ, unha actividade que está promovida especialmente en condicións de restrición calórica.<ref name="cohen">{{Cita publicación periódica | doi = 10.1126/science.1099196 | apelido1 = Cohen | nome1 = HY | apelido2 = Miller | nome2 = C | apelido3 = Bitterman | nome3 = KJ | apelido4 = Wall | nome4 = NR | apelido5 = Hekking | nome5 = B | apelido6 = Kessler | nome6 = B | apelido7 = Howitz | nome7 = KT | apelido8 = Gorospe | nome8 = M | apelido9 = de Cabo | nome9 = R et al. | apelido10 = Sinclair | nome10 = D. A. | ano = 2004 | título = Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase | url = | revista = Science | volume = 305 | número = 5682| páxinas = 390–2 | pmid = 15205477 | display-authors = 8}}</ref> A restrición calórica foi asociada estreitamente coa taxa de [[reparación por escisión de bases]] no ADN nuclear de roedores,<ref name="cabelof">{{Cita publicación periódica | doi = 10.1016/S1568-7864(02)00219-7 | apelido1 = Cabelof | nome1 = DC | apelido2 = Yanamadala | nome2 = S | apelido3 = Raffoul | nome3 = JJ | apelido4 = Guo | nome4 = Z | apelido5 = Soofi | nome5 = A | apelido6 = Heydari | nome6 = AR. | ano = 2003 | título = Caloric restriction promotes genomic stability by induction of base excision repair and reversal of its age-related decline | url = | revista = DNA Repair (Amst.) | volume = 2 | número = 3| páxinas = 295–307 | pmid=12547392}}</ref> aínda que non se observaron efectos similares no [[ADN mitocondrial]].<ref name="stuart">{{Cita publicación periódica | apelido1 = Stuart | nome1 = JA | apelido2 = Karahalil | nome2 = B | apelido3 = Hogue | nome3 = BA | apelido4 = Souza-Pinto | nome4 = NC | apelido5 = Bohr | nome5 = VA. | ano = 2004 | título = Mitochondrial and nuclear DNA base excision repair are affected differently by caloric restriction | url = | revista = FASEB J | volume = 18 | número = 3| páxinas = 595–7 | pmid = 14734635 | doi = 10.1096/fj.03-0890fje}}</ref>
 
Hai que salientar que o xene AGE-1 de ''C. elegans'', que é un efector ''augas arriba'' das vías de reparación do ADN, dá lugar a un drástico aumento da duración da vida en condicións de alimentación libre, pero orixina unha diminución da eficacia reprodutiva en condicións de restrición calórica.<ref name="walker">{{Cita publicación periódica | doi = 10.1038/35012693 | apelido1 = Walker | nome1 = DW | apelido2 = McColl | nome2 = G | apelido3 = Jenkins | nome3 = NL | apelido4 = Harris | nome4 = J | apelido5 = Lithgow | nome5 = GJ. | ano = 2000 | título = Evolution of lifespan in C. elegans | url = | revista = Nature | volume = 405 | número = 6784| páxinas = 296–7 | pmid = 10830948}}</ref> Esta observación apoia a teoría da [[pleiotropía]] da [[senescencia|orixe biolóxica do envellecemento]], que propón que os xenes que proporcionan unha ampla vantaxe de supervivencia nas etapas temperás da vida son seleccionados favorablemente aínda que supoñan unha desvantaxe posteriormente nas etapas avanzadas da vida.
Liña 231:
 
=== Frecuencias de epimutacións en xenes para a reparación do ADN ===
[[Ficheiro:DNA damage, repair, alteration of repair in cancer gl.png|miniatura|445px|Esquema dos axentes que danan o ADN máis comúns, exemplos das lesións que causan no ADN, e vías utilizadas para reparar estas lesións. Tamén se mostran moitos dos xenes destas vías, indícanse cales xenes son regulados epixeneticamente para que teñan unha expresión reducdidareducida (ou incrementada) como ocorre en varios cancros. Tamén se mostran os xenes da vía de unión de extremos mediada por microhomoloxía (MMEJ) tendentes ao erro que presentan un incremento da súa expresión en varios cancros.]]
 
As deficiencias nos encimas de reparación do ADN orixínanse ocasionalmente por unha mutación somática de nova formación nun xene de reparación do ADN, pero orixínanse moito máis frecuentemente por alteracións epixenéticas que reducen ou silencian a expresión de xenes de reparación do ADN. Por exemplo, cando se examinaron nun estudo 113 cancros colorrectais analizando a súa secuencia, só 4 tiñan unha [[mutación]] de cambio de sentido dun [[codón]] no xene do encima de reparación do ADN [[O-6-metilguanina-ADN metiltransferase|MGMT]], aínda que a maioría tiñan unha expresión reducida da MGMT debido á [[metilación]] da rexión [[promotor (bioloxía)|promotora]] do xene da MGMT (unha alteración epixenética).<ref>{{Cita publicación periódica |autor=Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I |título=O(6)-methylguanine methyltransferase in colorectal cancers: detection of mutations, loss of expression, and weak association with G:C>A:T transitions |revista=Gut |volume=54 |número=6 |páxinas=797–802 |data=xuñp de 2005 |pmid=15888787 |pmc=1774551 |doi=10.1136/gut.2004.059535}}</ref> En cinco estudos diferentes atopouse que entre o 40% e o 90% dos cancros colorrectais tiñan unha expresión reducida da MGMT debido á metilación da rexión promotora da MGMT.<ref>{{Cita publicación periódica |autor=Shen L, Kondo Y, Rosner GL, et al. |título=MGMT promoter methylation and field defect in sporadic colorectal cancer |revista=Journal of the National Cancer Institute |volume=97 |número=18 |páxinas=1330–8 |data=setembro de 2005 |pmid=16174854 |doi=10.1093/jnci/dji275}}</ref><ref>{{Cita publicación periódica |autor=Psofaki V, Kalogera C, Tzambouras N, et al. |título=Promoter methylation status of hMLH1, MGMT, and CDKN2A/p16 in colorectal adenomas |revista=World Journal of Gastroenterology |volume=16 |número=28 |páxinas=3553–60 |data=xullo de 2010 |pmid=20653064 |pmc=2909555 |doi=10.3748/wjg.v16.i28.3553}}</ref><ref>{{Cita publicación periódica |autor=Lee KH, Lee JS, Nam JH, et al. |título=Promoter methylation status of hMLH1, hMSH2, and MGMT genes in colorectal cancer associated with adenoma-carcinoma sequence |journal=Langenbeck's Archives of Surgery |volume=396 |número=7 |páxinas=1017–26 |data=outubro de 2011 |pmid=21706233 |doi=10.1007/s00423-011-0812-9}}</ref><ref>{{Cita publicación periódica |autor=Amatu A, Sartore-Bianchi A, Moutinho C, et al. |título=Promoter CpG island hypermethylation of the DNA repair enzyme MGMT predicts clinical response to dacarbazine in a phase II study for metastatic colorectal cancer |revista=Clinical Cancer Research |volume=19 |número=8 |páxinas=2265–72 |data=abril de 2013 |pmid=23422094 |doi=10.1158/1078-0432.CCR-12-3518}}</ref><ref>{{Cita publicación periódica |autor=Mokarram P, Zamani M, Kavousipour S, et al. |título=Different patterns of DNA methylation of the two distinct O6-methylguanine-DNA methyltransferase (O6-MGMT) promoter regions in colorectal cancer |revista=Molecular Biology Reports |volume=40 |número=5 |páxinas=3851–7 |data=maio de 2013 |pmid=23271133 |doi=10.1007/s11033-012-2465-3}}</ref>
Liña 239:
Noutros casos (tabulados na Táboa 4 desta referencia<ref name="Bernstein">Carol Bernstein and Harris Bernstein (2015). Epigenetic Reduction of DNA Repair in Progression to Cancer, Advances in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-2209-8, InTech, Available from: http://www.intechopen.com/books/advances-in-dna-repair/epigenetic-reduction-of-dna-repair-in-progression-to-cancer</ref>), encontráronse defectos epixenéticos con frecuencias entre o 13% e o 100% para os xenes de reparación do ADN [[BRCA1]], [[helicase dependente de ATP da síndrome de Werner|WRN]], [[FANCB]], [[FANCF]], [[O-6-metilguanina-ADN metiltransferase|MGMT]], [[MLH1]], [[MSH2]], [[MSH4]], [[ERCC1]], [[ERCC4|XPF]], [[NEIL1]] e [[Ataxia telanxiectasia mutada|ATM]]. Estes defectos epixenéticos aparecían en varios cancros (por exemplo, de mama, ovario, colorrectal e de cabeza e pescozo). Dúas ou tres deficiencias na expresión de ERCC1, XPF ou PMS2 aparecían simultaneamete na maioría dos 49 cancros de colon avaliados por A. Facista et al.<ref name=Facista>{{Cita publicación periódica |autor=Facista A, Nguyen H, Lewis C, et al. |título=Deficient expression of DNA repair enzymes in early progression to sporadic colon cancer |journal=Genome Integrity |volume=3 |número=1 |páxinas=3 |ano=2012 |pmid=22494821 |pmc=3351028 |doi=10.1186/2041-9414-3-3}}</ref>
 
O esquema desta sección mostra algúns axentes que frecuentemente son causantes de danos no ADN, así como exemplos das lesións no ADN que causasncausan, e as vías que teñen que ver con estes danos no ADN. Polo menos existen 169 [[encima]]s que se empregan directamente na reparación do ADN ou inflúen nos procesos de reparación do ADN.<ref>{{cita web|url=http://sciencepark.mdanderson.org/labs/wood/dna_repair_genes.html |título=Human DNA Repair Genes |data= 15 de abril de 2014|editor= MD Anderson Cancer Center, University of Texas}}</ref> Deles, hai 83 que se empregan directamente na reparación de 5 tipos de danos no ADN ilustrados no esquema.
 
No esquema móstranse algúns dos xenes mellor estudados esenciais nestes procesos de reparación. Os xenes escritos en vermello, gris e cián indican xenes que frecuentemente están alterados epixeneticamente en varios tipos de cancro. Nestes dous artigos resúmese a situación,<ref name=Bernstein /><ref>{{Cita libro|autor=Xinrong Chen and Tao Chen |ano=2011. url=http://www.intechopen.com/books/dnarepair/roles-of-microrna-in-dna-damage-and-repair Chapter 18: Roles of MicroRNA in DNA Damage and Repair |título=DNA Repair |editor= Inna Kruman| isbn= 978-953-307-697-3 |editorial= InTech.}}</ref> e nestoutros dous artigos sobre dous amplos experimentos<ref>{{cita publicación periódica |autor= Krishnan K, Steptoe AL, Martin HC |título= MicroRNA-182-5p targets a network of genes involved in DNA repair |revista=RNA |volume=19 |número=2 |páxinas=230–42 |data=febreiro de 2013 |pmid=23249749 |pmc=3543090 |doi= 10.1261/rna.034926.112 }}</ref><ref>{{cita publicación periódica |autor= Chaisaingmongkol J, Popanda O, Warta R |título=Epigenetic screen of human DNA repair genes identifies aberrant promoter methylation of NEIL1 in head and neck squamous cell carcinoma |revista=Oncogene |volume=31 |número=49 |páxinas=5108–16 |data=decembro de 2012 |pmid= 22286769 |doi= 10.1038/onc.2011.660}}</ref> documentan a maioría das deficiencias na reparación do ADN en cancros.