Tras o esborrallamento do goberno de [[José Giral|Giral]], o [[4 de setembro]] de [[1936]], xa en plena [[Guerra Civil de España|Guerra Civil]], foi designado xefe do Goberno e ministro da Guerra. A súa maior preocupación, aparteá parte do curso da contenda, foi tentar manter a disciplina no Exército e a autoridade gobernamental dentro da zona republicana a calquera prezo. Porén, o descontento polo curso desfavorábel da guerra e os enfrontamentos desatados en Barcelona, en maio de 1937, que levaron ao enfrontamento entre o [[POUM]] e a [[CNT]], por unha banda, e o goberno da Generalitat catalana e os comunistas, por outra, que comezaron ao tentar tomar a policía o edificio da Telefónica, baixo control da CNT, e a negativa de Largo Caballero a asinar a ilegalización do POUM so presión soviética, foron circunstancias utilizadas, polos socialistas leais a Indalecio Prieto, polos comunistas do [[PCE]] e máis os republicanos de esquerdas, con pleno consentimento de Manuel Azaña, como pretexto para provocar unha crise gobernamental e forzar a súa dimisión, sendo substituído á fronte do goberno polo doutor [[Juan Negrín]], tamén socialista.
