Xene de fusión: Diferenzas entre revisións

O primeiro xene de fusión coñecido<ref name="ReferenceA">{{cite journal |pmid=17361217 |year=2007 |last1=Mitelman |first1=F |last2=Johansson |last3=Mertens |title=The impact of translocations and gene fusions on cancer causation |volume=7 |issue=4 |pages=233–45 |doi=10.1038/nrc2091 |journal=Nature reviews. Cancer |first2=B |first3=F}}</ref> describiuse en células cancerosas a principios da década de 1980. O descubrimento estaba baseado no descubrimento anterior feito en 1960 por Peter Nowell e David Hungerford na cidade de [[Filadelfia]] dun pequeno cromosoma marcador anormal en pacientes de [[leucemia mieloide crónica]], o que fora a primeira anormalidade cromosómica detectada de forma consistente nun cancro maligno humano, que posteriormente se denominaría [[cromosoma Filadelfia]].<ref>{{cite journal |first1=PC |last1=Nowell |first2=DA |last2=Hungerford |year=1960 |title=A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia |journal=Science | doi = 10.1126/science.132.3438.1488 | volume=132 | issue=3438 | pages=1488–1501 [1497] | url=http://garfield.library.upenn.edu/classics1985/A1985ABM0800002.pdf | format=PDF|bibcode=1960Sci...132.1488 }}</ref> En 1973, Janet Rowley en Chicago demostrou que o cromosoma Filadelfia se orixinara por medio dunha translocación entre os [[cromosoma 9|cromosomas 9]] e [[cromosoma 22|22]], e non por medio dunha simple [[deleción]] do cormosoma 22, como se pensara inicialmente. Varios investigadores de principios da década de 1980 demostraron que a translocación do cromosoma Filadelfia orixinaba a formación dun novo xene, que era un xene de fusión chamado BCR/ABL1, composto pola parte [[extremo 3'|3']] do xene ABL1 situado no punto de rotura do cromosoma 9 e a parte 5' do xene BCR situado no punto de rotura do cromosoma 22. En 1985 estableceuse claramente que o xene de fusión do cromosoma 22 producia unha [[proteína quimérica]] anormal BCR/ABL1, que tiña a capacidade de inducir a leucemia mieloide crónica.

Actualmente os científicos identificaron 358 casos de fusións de xenes que implicaban 337 xenes diferentes. Estes xenes atopáronse en practicamente todos os principais subtipos de neoplasias humanas.<ref>{{cite journal |pmid=17361217 |year=2007 |last1=Mitelman |first1=F |last2=Johansson |last3=Mertens |title=The impact of translocations and gene fusions on cancer causation |volume=7 |issue=4 |pages=233–45 |doi=10.1038/nrc2091 |journal=Nature reviews. Cancer |first2=B |first3name=F}}<"ReferenceA"/ref> A identificación destes xenes de fusión é importante, xa que se usan como marcadores para diagnósticos e prognósticos.<ref>{{cite journal |first1=John|last1=Prensner |first2=Arul |last2=Chinnaiya |year=2009 |title= Oncogenic gene fusions in epithelial carcinomas |journal= Curr. Opin. Genet. Dev | doi = 10.1016/j.gde.2008.11.008 |pmid=19233641 | volume=19 | issue=1 | pages=82–91 }}</ref>

Sábese desde hai 30 anos que a fusión de xenes xoga un importante papel na xénese de tumores.<ref>{{cite journal |first1=Paul |last1=Edwards |year=2009 |title= Fusion genes and chromosome translocations in the common epithelial cancers |journal= Journal of Pathology | doi =10.1002/path.2632 |pmid=19921709 | volume=220 |issue=2 | pages=244–254 }}</ref> Os xenes de fusión poden contribuír á formación de tumores porque a fusión de xenes pode producir unha proteína anormal moito máis activa que a dos xenes non fusionados. Con frecuencia, os xenes de fusión son [[oncoxene]]s que causan [[cancro]]; entre eles están o [[cromosoma Filadelfia|BCR-ABL]] (coa translocación t(9;22)),<ref>{{cite journal |first1=PC |last1=Nowell |first2=DA |last2=Hungerford |year=1960 |title=A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia |journal=Science | doi = 10.1126/science.132.3438.1488 | volume=132 | issue=3438 | pages=1488–1501 [1497] | url=http://garfield.library.upenn.edu/classics1985/A1985ABM0800002.pdf | format=PDF|bibcode=1960Sci...132.1488 }}</ref> TEL-AML1 ([[leucemia linfoblástica aguda|ALL]] coa translocación t(12 ; 21)), AML1-ETO ([[M2 AML]] coa t(8 ; 21)), e [[TMPRSS2]]-[[ERG (xene)|ERG]] coa deleción intersticial no [[cromosoma 21]], frecuente no [[cancro de próstata]].<ref>{{cite journal |pmid=16254181 |year=2005 |last1=Tomlins |first1=SA |last2=Rhodes |last3=Perner |last4=Dhanasekaran |last5=Mehra |last6=Sun |last7=Varambally |last8=Cao |last9=Tchinda |title=Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer |volume=310 |issue=5748 |pages=644–8 |doi=10.1126/science.1117679 |journal=Science |first2=DR |first3=S |first4=SM |first5=R |first6=XW |first7=S |first8=X |first9=J|last10=Kuefer |first10=R |last11=Lee |first11=C |last12=Montie |first12=J. E. |last13=Shah |first13=R. B. |last14=Pienta |first14=K. J. |last15=Rubin |first15=M. A. |last16=Chinnaiyan |first16=A. M. |display-authors=8 |bibcode=2005Sci...310..644T }}</ref> No caso do TMPRSS2-ERG, prodúcese unha alteración da sinalización no receptor de andróxenos e unha inhibición da expresión do receptor de andróxenos polo [[factor de transcrición]] [[ETS]] oncoxénico, mediante o cal o produto de fusión regula o cancro de próstata.<ref>{{cite journal |first1= Jindan |last1= Yu | first2=Jianjun |last2= Yu|year=2010|title= An Integrated Network of Androgen Receptor, Polycomb, and TMPRSS2-ERG Gene Fusions in Prostate Cancer Progression Cancer Cell. |journal= Cancer Cell| doi = 10.1016/j.ccr.2010.03.018 | volume=17 | issue=5| pages=443–454| pmid=20478527 | pmc=2874722}}</ref> A maioría dos xenes de fusión encóntranse en [[cancro hematolóxico|cancros hematolóxicos]], [[sarcoma]]s, e no [[cancro de próstata]].<ref>{{cite journal |pmid=17361217 |year=2007 |last1=Mitelman |first1=F |last2=Johansson |last3=Mertens |title=The impact of translocations and gene fusions on cancer causation |volume=7 |issue=4 |pages=233–45 |doi=10.1038/nrc2091 |journal=Nature reviews. Cancer |first2=B |first3name=F}}<"ReferenceA"/ref><ref>{{cite journal |pmid=17425505 |year=2006 |last1=Teixeira |first1=MR |title=Recurrent fusion oncogenes in carcinomas |volume=12 |issue=3–4 |pages=257–71 |journal=Critical reviews in oncogenesis |doi=10.1615/critrevoncog.v12.i3-4.40}}</ref>

A fusión de xenes tivo un papel clave na evolución da arquitectura dos xenes. Podemos observar o seu efecto se a fusión de xenes ocorre en secuencias codificantes.<ref name="ReferenceB">{{cite journal |first1= Pascal |last1= Durrens | first2= Macha |last3= Sherman |first3= David |last2= Nikolski |year=2008|title= Fusion and Fission of Genes Define a Metric between Fungal Genomes |journal= PLoS Comput Biol| volume=4 | issue=10| pages=443–454|doi=10.1371/journal.pcbi.1000200|bibcode= 2008PLSCB...4E0200D }}</ref> A duplicación de xenes, a diverxencia de secuencias e a [[recombinación]] son os procesos que máis contribuíron á evolución dos xenes.<ref>{{cite journal |first1= Eichler |last1= EE |year=2001|title= Recent duplication, domain accretion and the dynamic mutation of the human genome |journal= Trends in Genetics |volume=17| issue=11| pages=661–669|doi=10.1016/s0168-9525(01)02492-1 |pmid= 11672867 }}</ref> Estes eventos probablemente poden producir novos xenes a partir de porcións que xa existían. Cando ocorre a fusión de xenes en rexións de secuencias [[ADN non codificante|non codificantes]], pode orixinarse unha mala regulación da expresión dun xene que agora queda baixo o control dunha secuencia [[elemento regulador en cis|reguladora en cis]] doutro xene. Se isto ocorre en secuencias codificantes, a fusión de xenes causa a ensamblaxe de novos xenes, despois isto permite a aparición de novas funcións ao engadir módulos de péptidos nunha proteína multidominio.<ref>{{cite journal |first1name= Pascal |last1= Durrens | first2= Macha |last3= Sherman |first3= David |last2= Nikolski |year=2008|title= Fusion and Fission of Genes Define a Metric between Fungal Genomes |journal= PLoS Comput Biol| volume=4 | issue=10| pages=443–454|doi=10.1371"ReferenceB"/journal.pcbi.1000200|bibcode= 2008PLSCB...4E0200D }}</ref> Os métodos de detección para facer o inventario dos eventos de fusión de xenes a escala biolóxica ampla pode servir para comprender mellor a arquitectura multimodular de proteínas.