Diferenzas entre revisións de «NF-κB»

m
Arranxos varios, replaced: {{listaref|2}} → {{Listaref|30em}} using AWB
m (Arranxos varios, replaced: {{listaref|2}} → {{Listaref|30em}} using AWB)
[[Ficheiro:NF-κB.svg|450px|miniatura|'''Mecanismo de acción do NF-κB. '''. Na imaxe móstrase como exemplo o heterodímero NF-κB formado entre o Rel e as proteínas p50. No seu estado inactivo o NF-κB encóntrase no [[citosol]] formando un complexo coa proteína inhibitoria IκBα. A través de receptores [[proteína integral de membrana|integrais de membrana]], diversos sinais extracelulares activan o encima quinase IκB (IKK). A IKK, á súa vez, [[fosforilación|fosforila]] a proteína [[IκBα]], que dá lugar á [[ubiquitina]]ción, disociación do complexo IκBα -NF-κB, e a degradación final de IκBα polo [[proteasoma]]. Posteriormente o NF-κB activado entra no [[núcleo celular|núcleo]] onde se une a secuencias específicas do ADN chamadas elementos de resposta (RE). O complexo ADN/NF-κB recruta outras proteínas como os coactivadores e a [[ARN polimerase]], que transcribe ADN a [[ARN mensaxeiro]], que á súa vez se [[tradución (proteínas)|traduce]] a proteínas, que provocan un cambio na función da célula. <ref name="pmid17072321"/><ref name="pmid17303919"/><ref name="pmid17183360"/>]]
[[Ficheiro:NFKB structure schematic.png|450px|miniatura|'''Diagrama esquemático da estrutura da proteína NF-κB'''. Hai dous tipos de estruturas das proteínas NF-κB: clase I (arriba) e clase II (abaixo). Ambas as clases conteñen o dominio ADN unido ao extremo N-terminal (DBD), que tamén serve como unha interface de dimerización doutros [[factor de transcrición|factores de transcrición]] NF-κB e que tamén se une á proteína inhibidora IκBα. O extremo C-terminal das proteínas da clase I contén varias repeticións de [[anquirina]] e ten unha actividade de [[transrepresión]]. Polo contrario, a porción C-terminal das proteínas de clase II ten unha función de [[transactivación]]. <ref name="pmid17072321"/><ref name="pmid17303919"/><ref name="pmid17183360"/>]]
 
O '''NF-κB''' ou factor nuclear potenciador das cadeas lixeiras kappa das células B activadas (κ aquí é a letra grega [[kappa]]) é un [[complexo proteico]] que controla a [[Transcrición (xenética)|transcrición]] do [[ácido desoxirribonucleico|ADN]]. O NF-κB encóntrase na maioría de tipos de células animais e está implicado na resposta celular ante estímulos como o estrés, as [[citocina]]s, [[radiación ultravioleta]], [[LDL]] oxidadas e [[antíxeno]]s bacterianos ou virais.<ref name="pmid17072321">{{Cita publicación periódica | autor = Gilmore TD | título = Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives | revista = Oncogene | volume = 25 | número = 51 | páxinas = 6680–4 | ano = 2006 | pmid = 17072321 | doi = 10.1038/sj.onc.1209954}}</ref><ref name="pmid17303919">{{Cita publicación periódica | autor = Brasier AR | título = The NF-κB regulatory network | revista = Cardiovasc. Toxicol. | volume = 6 | número = 2 | páxinas = 111–30 | ano = 2006 | pmid = 17303919 | doi = 10.1385/CT:6:2:111 | url =}}</ref><ref name="pmid17183360">{{Cita publicación periódica | autor = Perkins ND | título = Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function | revista = Nat. Rev. Mol. Cell Biol. | volume = 8 | número = 1 | páxinas = 49–62 | ano = 2007 | mes = January | pmid = 17183360 | doi = 10.1038/nrm2083 | url =}}</ref><ref name="pmid10602459">{{Cita publicación periódica | autor = Gilmore TD | título = The Rel/NF-κB signal transduction pathway: introduction | revista = Oncogene | volume = 18 | número = 49 | páxinas = 6842–4 | ano = 1999 | pmid = 10602459 | doi = 10.1038/sj.onc.1203237}}</ref><ref name="pmid12795416">{{Cita publicación periódica | autor = Tian B, Brasier AR | título = Identification of a nuclear factor κ B-dependent gene network | revista = Recent Prog. Horm. Res. | volume = 58 | número = | páxinas = 95–130 | ano = 2003 | pmid = 12795416 | doi = 10.1210/rp.58.1.95 | url =}}</ref> O NF-κB xoga un papel chave na regulación da resposta inmune debida á infección (as cadeas lixeiras kappa son compoñentes cruciais das inmunoglobulinas). A regulación defectuosa do NF-κB está relacionada co [[cancro]], enfermidades inflamatorias e [[autoinmunidade|autoinmunes]], shock séptico, infeccións virais ou un desenvolvemento inmune inadecuado. Tamén está implicado en procesos de plasticidade sináptica e de memoria. <ref name="Albensi_2000">{{Cita publicación periódica | autor = Albensi BC, Mattson MP | título = Evidence for the involvement of TNF and NF-κB in hippocampal synaptic plasticity | revista = Synapse | volume = 35 | número = 2 | páxinas = 151–9 | ano = 2000 | pmid = 10611641 | doi = 10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P}}</ref><ref name="Meffert_2003">{{Cita publicación periódica | autor = Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D | título = NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior | revista = Nat. Neurosci. | volume = 6 | número = 10 | páxinas = 1072–8 | ano = 2003 | mes = October | pmid = 12947408 | doi = 10.1038/nn1110}}</ref><ref name="Levenson_2004">{{Cita publicación periódica | autor = Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD | título = A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel | revista = J. Neurosci. | volume = 24 | número = 16 | páxinas = 3933–43 | ano = 2004 | mes = April | pmid = 15102909 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004}}</ref><ref name="Freudenthal_1998">{{Cita publicación periódica | autor = Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A | título = Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus | revista = Neurosci. Lett. | volume = 242 | número = 3 | páxinas = 143–6 | ano = 1998 | mes = February | pmid = 9530926 | doi = 10.1016/S0304-3940(98)00059-7}}</ref><ref name="Merlo_2002">{{Cita publicación periódica | autor = Merlo E, Freudenthal R, Romano A | título = The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus | revista = Neuroscience | volume = 112 | número = 1 | páxinas = 161–72 | ano = 2002 | pmid = 12044481 | doi = 10.1016/S0306-4522(02)00049-0}}</ref>
 
== Descubrimento ==
O NF-κB descubriuse no laboratorio polo gañador do [[premio Nobel]] [[David Baltimore]] por medio da súa interacción cunha secuencia de 11 pares de bases do [[amplificador xenético|amplificador]] (''enhancer'') do xene da cadea lixeira da [[inmunoglobulina]] nas [[célula B|células B]]. <ref name="pmid3091258">{{Cita publicación periódica | autor = Sen R, Baltimore D | título = Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences | revista = Cell | volume = 46 | número = 5 | páxinas = 705–16 | ano = 1986 | pmid = 3091258 | doi = 10.1016/0092-8674(86)90346-6}}</ref>
 
== Estrutura ==
 
Todas as proteínas da familia dos NF-κB comparten un [[dominio proteico|dominio]] de homoloxía Rel no seu extremo [[N-terminal]]. Unha [[subfamilia de proteínas]] NF-κB, entre as que están a RelA, RelB e c-Rel, teñen un dominio de [[transactivación]] no seu extremo [[C-terminal]]. Polo contrario, as proteínas NF-κB1 e NF-κB2 son sintetizadas como precursores, p105 e p100, que tras madurar dan lugar ás subunidades do NF-κB, p50 e p52 respectivamente. A maduración de p105 e p100 está mediada pola vía [[ubiquitina]]/[[proteasoma]] e implica a degradación selectiva do extremo C-terminal da rexión que contén [[repetición de anquirina|repeticións de anquirina]]. Mentres que a formación de p52 a partir de p100 é un proceso altamente regulado, a p50 fórmase polo procesamento constitutivo da p105. <ref name="pmid10837071">{{Cita publicación periódica | autor = Karin M, Ben-Neriah Y | título = Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-κB activity | revista = Annu. Rev. Immunol. | volume = 18 | número = | páxinas = 621–63 | ano = 2000 | pmid = 10837071 | doi = 10.1146/annurev.immunol.18.1.621}}</ref> <ref name="pmid11520989">{{Cita publicación periódica | autor = Senftleben U, Cao Y, Xiao G, Greten FR, Krähn G, Bonizzi G, Chen Y, Hu Y, Fong A, Sun SC, Karin M | título = Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF-κB signaling pathway | revista = Science |volume = 293 | número = 5534 | páxinas = 1495–9 | ano = 2001 | pmid = 11520989 | doi = 10.1126/science.1062677}}</ref>
 
== Membros da familia proteica ==
Os membros da familia do NF-κB comparten estrutura homóloga coa [[oncoproteína]] retroviral v-Rel, o que fai que se clasifiquen como proteínas NF-κB/Rel. <ref name="pmid17072321"/>
 
En mamíferos existen 5 membros da [[familia de proteínas|familia]] NF-κB:<ref name="pmid8224837">{{Cita publicación periódica | autor = Nabel GJ, Verma IM | título = Proposed NF-κB/IκB family nomenclature | revista = Genes Dev. | volume = 7 | número = 11 | páxinas = 2063 | ano = 1993 | mes = November | pmid = 8224837 | doi = 10.1101/gad.7.11.2063| url =}}</ref>
 
== Distribución nas especies e evolución ==
Ademais de en [[mamífero]]s, o NF-κB encóntrase tamén en animais máis sinxelos. <ref name="pmid9597130">{{Cita publicación periódica | autor = Ghosh S, May MJ, Kopp EB | título = NF-κB and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses | revista = Annu. Rev. Immunol. | volume = 16 | número = | páxinas = 225–60 |ano = 1998 | pmid = 9597130 | doi = 10.1146/annurev.immunol.16.1.225 | url =}}</ref> Entre eles os [[cnidarios]] (como as [[anemone de mar|anemones de mar]], o [[coral (animal)|coral]] ou a [[hidra]]), [[poríferos]] (esponxas), o parasito unicelular eucariota ''[[Capsaspora owczarzaki]]'' e [[insecto]]s (como [[couza]]s, [[mosquito]]s e [[Drosophila melanogaster|moscas da froita]]). A secuenciación dos [[xenoma]]s dos mosquitos ''[[Aedes aegypti]]'' e ''[[Aedes gambiae]]'', e a mosca da froita ''[[Drosophila melanogaster]]'' permitiu realizar estudos comparativos xenéticos e evolutivos sobre o NF-κB. Nestas especies de insectos, a activación do NF-κB está provocada pola vía [[Toll]] (que evolucionou de forma independente en insectos e mamíferos) e pola vía Imd (inmunodeficiencia). <ref name="pmid17588928">{{Cita publicación periódica | autor = Waterhouse RM, Kriventseva EV, Meister S, Xi Z, Alvarez KS, Bartholomay LC, Barillas-Mury C, Bian G, Blandin S, Christensen BM, Dong Y, Jiang H, Kanost MR, Koutsos AC, Levashina EA, Li J, Ligoxygakis P, Maccallum RM, Mayhew GF, Mendes A, Michel K, Osta MA, Paskewitz S, Shin SW, Vlachou D, Wang L, Wei W, Zheng L, Zou Z, Severson DW, Raikhel AS, Kafatos FC, Dimopoulos G, Zdobnov EM, Christophides GK | título = Evolutionary dynamics of immune-related genes and pathways in disease-vector mosquitoes | revista = Science | volume = 316 | número = 5832 | páxinas = 1738–43 | ano = 2007 | pmid = 17588928 | doi = 10.1126/science.1139862 | pmc = 2042107}}</ref>
 
== Sinalización ==
=== Activación ===
[[Ficheiro:3do7 NFkB relB DNA.png|miniatura|dereita|O NF-κB (verde) heterodimeriza con RelB (cian) para formar un complexo ternario co ADN (laranxa), que promove a transcrición xénica. <ref name="pmid19098713"> {{Cita publicación periódica | autor = Fusco AJ, Huang DB, Miller D, Wang VY, Vu D, Ghosh G | título = NF-kappaB p52:RelB heterodimer recognizes two classes of kappaB sites with two distinct modes | revista = EMBO Rep. | volume = 10 | número = 2 | páxinas = 152–9 | ano = 2009 | mes = February | pmid = 19098713 | pmc = 2637311 | doi = 10.1038/embor.2008.227}}</ref>]]
 
O NF-κB é relevante na regulación da resposta celular, xa que pertence á categoría dos [[factor de transcrición|factores de transcrición]] primarios de “acción rápida”, que son os factores de transcrición que están presentes nas células nun estado de inactivación e que non requiren unha nova síntese de proteínas para seren activados (outros membros desta familia inclúen factores de transcrición como [[c-Jun]], [[STATs]], e receptores nucleares hormonais). Isto permite ao NF-κB ser a primeira resposta a estímulos celulares nocivos. Os indutores da actividade do NF-κB son moi diversos, e poden ser [[especies reactivas do osíxeno]] (ROS), o [[factor de necrose tumoral alfa]] (TNF-α), a interleucina 1-beta ([[IL-1β]]), os [[lipopolisacárido]]s bacterianos (LPS), o [[isoproterenol]], a [[cocaína]] e mesmo radiacións ionizantes. <ref name="inducers">(a) {{Cita publicación periódica | autor = Chandel NS, Trzyna WC, McClintock DS, Schumacker PT | título = Role of oxidants in NF-kappa B activation and TNF-alpha gene transcription induced by hypoxia and endotoxin | revista = J Immunol | volume = 165 | número = 2 | páxinas = 1013–1021 | ano = 2000 | mes = July | pmid = 10878378 | doi =}}; (b) {{Cita publicación periódica | autor = Fitzgerald DC, Meade KG, McEvoy AN, Lillis L, Murphy EP, MacHugh DE, Baird AW | título = Tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) increases nuclear factor kappaB (NFkappaB) activity in and interleukin-8 (IL-8) release from bovine mammary epithelial cells | revista = Vet Immunol Immunopathol | volume = 116 | número = 1-2 | páxinas = 59–68 | ano = 2007 | mes = March | pmid = 17276517 | doi = 10.1016/j.vetimm.2006.12.008}}; (c) {{Cita publicación periódica | autor = Renard P, Zachary MD, Bougelet C, Mirault ME, Haegeman G, Remacle J, Raes M | título = Effects of antioxidant enzyme modulations on interleukin-1-induced nuclear factor kappa B activation | revista = Biochem Pharmacol | volume = 53 | número = 2 | páxinas = 149–160 | ano = 1997 | mes = January | pmid = 9037247 | doi =}}; (d) {{Cita publicación periódica | autor = Qin H, Wilson CA, Lee SJ, Zhao X, Benveniste EN | título = LPS induces CD40 gene expression through the activation of NF-kappaB and STAT-1alpha in macrophages and microglia | revista = Blood | volume = 106 | número = 9 | páxinas = 3114–3122 | ano = 2005 | mes = November | pmid = 16020513 | pmc = 1895321 | doi = 10.1182/blood-2005-02-0759}}; (e) {{Cita publicación periódica | autor = Takemoto Y, Yoshiyama M, Takeuchi K, Omura T, Komatsu R, Izumi Y, Kim S, Yoshikawa J | título = Increased JNK, AP-1 and NF-kappa B DNA binding activities in isoproterenol-induced cardiac remodeling | revista = J Mol Cell Cardiol | volume = 31 | número = 11 | páxinas = 2017–2030 | ano = 1999 | mes = November | pmid = 10591028 | doi = 10.1006/jmcc.1999.1033}}; (f) {{Cita publicación periódica | autor = Hargrave BY, Tiangco DA, Lattanzio FA, Beebe SJ | título = Cocaine, not morphine, causes the generation of reactive oxygen species and activation of NF-kappaB in transiently cotransfected heart cells | revista = Cardiovasc Toxicol | volume = 3 | número = 2 | páxinas = 141–151 | ano = 2003 | pmid = 14501032 | doi = 10.1385/CT:3:2:141}}; (g) {{Cita publicación periódica | autor = Basu S, Rosenzweig KR, Youmell M, Price BD | título = The DNA-dependent protein kinase participates in the activation of NF kappa B following DNA damage | revista = Biochem Biophys Res Commun | volume = 247 | número = 1 | páxinas = 79–83 | ano = 1998 | mes = June | pmid = 9636658 | doi = 10.1006/bbrc.1998.8741}}</ref>
 
O receptor activador do factor nuclear kappa B ([[RANK]]), que é un tipo de [[TNFR]], é un activador central do NF-κB. A [[osteoprotexerina]] (OPG), que é un receptor chamariz homólogo para o [[ligando]] RANK, inhibe RANK uníndose a RANKL, e así, a osteoprotexerina está estreitamente relacionada coa regulación da activación de NF-κB. <ref name="pmid17530461">{{Cita publicación periódica | autor = Baud'huin M, Lamoureux F, Duplomb L, Rédini F, Heymann D | título = RANKL, RANK, osteoprotegerin: key partners of osteoimmunology and vascular diseases | revista = Cell Mol Life Sci | volume = 64 | número = 18 | páxinas = 2334–2350 | ano = 2007 | mes = September | pmid = 17530461 | doi = 10.1007/s00018-007-7104-0}}</ref>
 
Moitos produtos bacterianos e a estimulación dunha gran variedade de [[receptores]] da superficie celular inducen a activación de NF-κB, e tamén cambios rápidos na expresión xénica. <ref name="pmid17072321"/> A identificación de [[receptor de tipo Toll|receptores de tipo Toll]] (TLRs) como patróns específicos de recoñecemento molecular, e o descubrimento de que a estimulación de TLRs leva á activación do NF-κB, mellorou a comprensión de como os diferentes [[patóxeno]]s poden chegar a activar NF-κB. Por exemplo, diversos estudos identificaron o TLR4 como un receptor para o compoñente LPS das bacterias Gram-negativas. <ref name="pmid16930560">{{Cita publicación periódica | autor = Doyle SL, O'Neill LA | título = Toll-like receptors: from the discovery of NFκB to new insights into transcriptional regulations in innate immunity | revista = Biochem. Pharmacol. | volume = 72 | número = 9 | páxinas = 1102–13 | ano = 2006 | mes = October | pmid = 16930560 | doi = 10.1016/j.bcp.2006.07.010 | url =}}</ref> Os TLRs son reguladores esenciais tanto das respostas inmunes innatas coma das adaptativas. <ref name="pmid17072327">{{Cita publicación periódica | autor = Hayden MS, West AP, Ghosh S | título = NF-κB and the immune response | revista = Oncogene | volume = 25 | número = 51 | páxinas = 6758–80 | ano = 2006 | mes = October | pmid = 17072327 | doi = 10.1038/sj.onc.1209943}}</ref>
 
A diferenza de RelA, RelB, e c-Rel, as subunidades p50 e p52 do NF-κB non conteñen dominios de transactivación nas súas metades C-terminais. Porén, a p50 e p52 do NF-κB xogan un papel importante modulando a especificidade da función de NF-κB. Aínda que os [[homodímero]]s de p50 e p52 son, en xeral, [[represor]]es da transcrición do sitio κB, ambos os dous (p50 e p52) participan na transactivación de [[xene]]s diana formando [[heterodímero]]s con RelA, RelB, ou c-Rel. <ref name="pmid12360211">{{Cita publicación periódica | autor = Li Q, Verma IM | título = NF-κB regulation in the immune system | revista = Nat. Rev. Immunol. | volume = 2 | número = 10 | páxinas = 725–34 | ano = 2002 | pmid = 12360211 | doi = 10.1038/nri910}}</ref> Ademais, os homodímeros p50 e p52 tamén se unen á proteína nuclear Bcl-3, e ditos complexos poden funcionar como activadores transcripcionais. <ref name="pmid8330739">{{Cita publicación periódica | autor = Fujita T, Nolan GP, Liou HC, Scott ML, Baltimore D | título = The candidate proto-oncogene bcl-3 encodes a transcriptional coactivator that activates through NF-κB p50 homodimers | revista = Genes Dev. | volume = 7 | número = 7B | páxinas = 1354–63 | ano = 1993 | pmid = 8330739 | doi = 10.1101/gad.7.7b.1354}}</ref><ref name="pmid1406939">{{Cita publicación periódica | autor = Franzoso G, Bours V, Park S, Tomita-Yamaguchi M, Kelly K, Siebenlist U | título = The candidate oncoprotein Bcl-3 is an antagonist of p50/NF-κB-mediated inhibition | revista = Nature | volume = 359 | número = 6393 | páxinas = 339–42 | ano = 1992 | pmid = 1406939 | doi = 10.1038/359339a0}}</ref><ref name="pmid8453667">{{Cita publicación periódica | autor = Bours V, Franzoso G, Azarenko V, Park S, Kanno T, Brown K, Siebenlist U | título = The oncoprotein Bcl-3 directly transactivates through κ B motifs via association with DNA-binding p50B homodimers | revista = Cell | volume = 72 | número = 5 | páxinas = 729–39 | ano = 1993 | pmid = 8453667 | doi = 10.1016/0092-8674(93)90401-B}}</ref>
 
=== Inhibición ===
En células non estimuladas, os [[dímero]]s de NF-κB son secuestrados no [[citoplasma]] por unha familia de inhibidores, chamados IκBs (inhibidores de κB), os cales son proteínas que conteñen múltiples copias dunha determinada secuencia, chamadas “[[repetición de anquirina|repeticións de anquirina]]”. Con estes dominios, as proteínas IκB enmascaran a [[sinal de localización nuclear|secuencia de localización nuclear]] (NLS) das proteínas NF-κB e mantéñenas secuestradas nun estado de inactivación no citoplasma.<ref name="pmid9865693">{{Cita publicación periódica | autor = Jacobs MD, Harrison SC | título = Structure of an IκBalpha/NF-κB complex | revista = Cell | volume = 95 | número = 6 | páxinas = 749–58 | ano = 1998 | pmid = 9865693 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81698-0}}</ref>
As '''IκBs''' forman unha [[familia de proteínas]] relacionadas, que teñen un dominio N-terminal regulador, seguido por seis ou máis repeticións de anquirina e un dominio [[PEST]] preto do seu extremo C-terminal. Aínda que a familia das IκB consta de [[IκBα]], [[IκBβ]], [[IκBε]], e [[Bcl-3]], a IκB principal e máis estudada é a IκBα. Debido á presenza de repeticións de anquirina nas súas metades C-terminais, p105 e p100 tamén funcionan como proteínas IκB. A metade C-terminal de p100, que a miúdo se denomina IκBδ, tamén funciona como inhibidor. <ref name="PMID: 17254973">{{Cita publicación periódica | autor = Basak S, Kim H, Kearns JD, Tergaonkar V, O'dea E, Werner SL, Benedict CA, Ware CF, Ghosh G, Verma IM, Hoffmann A | título = A fourth IκB protein within the NF-κB signaling module | revista = Cell | volume = 128 | número = 2 | páxinas = 369–81 | ano = 2007 | pmid = 17254973 | doi=10.1016/j.cell.2006.12.033 | pmc = 1831796}}.</ref><ref name="pmid7898917">{{Cita publicación periódica | autor = Dobrzanski P, Ryseck RP, Bravo R | título = Specific inhibition of RelB/p52 transcriptional activity by the C-terminal domain of p100 | revista = Oncogene | volume = 10 | número = 5 | páxinas = 1003–7 | ano = 1995 | pmid = 7898917 | doi =}}</ref> A degradación de IκBδ en resposta a estímulos de desenvolvemento, como aqueles transducidos a través de [[LTβR]], potencia a activación do dímero NF-κB a través dunha vía non canónica dependente de NIK. <ref name="PMID: 17254973"/><ref name="pmid16195333">{{Cita publicación periódica | autor = Lo JC, Basak S, James ES, Quiambo RS, Kinsella MC, Alegre ML, Weih F, Franzoso G, Hoffmann A, Fu YX | título = Coordination between NF-κB family members p50 and p52 is essential for mediating LTbetaR signals in the development and organization of secondary lymphoid tissues | revista = Blood | volume = 107 | número = 3 | páxinas = 1048–55 | ano = 2006 | pmid = 16195333 | doi = 10.1182/blood-2005-06-2452 | pmc = 1895903}}</ref>
A activación do NF-κB comeza pola degradación inducida por sinal de proteínas IκB. Isto ocorre principalmente mediante a activación dunha [[quinase]] chamada [[IκB quinase]] (IKK). A IKK está formada por un heterodímero das subunidades catalíticas de IKK alfa e IKK beta e por unha proteína reguladora “mestra” chamada [[NEMO]] (modulador esencial do NF-κB) ou IKK gamma. Cando se activa por sinais, normalmente procedentes de fóra da célula, a IκB quinase [[fosforilación|fosforila]] dous residuos de [[serina]] localizados nun dominio IκB regulador. Unha vez fosforiladas estas serinas (por exemplo, as serinas 32 e 36 na IκBα humana), as moléculas do inhibidor IκB son modificadas por un proceso chamado [[ubiquitina]]ción, que despois as leva a ser degradadas por unha estrutura celular chamada [[proteasoma]].
Coa degradación de IκB, o complexo NF-κB é libre para entrar no núcleo onde pode activar a expresión dos xenes específicos que teñen preto sitios de unión ao ADN para NFκB. A activación destes xenes por NF-κB entón induce unha resposta fisiolóxica, como por exemplo, unha resposta inflamatoria ou inmune, unha resposta de supervivencia celular, ou unha proliferación celular. NFκB activa a expresión do seu propio represor, IκBα, e este represor IκBα novamente sintetizado reinhibe NFκB e, por tanto, forma un bucle de autorretroalimentación, que provoca niveis oscilatorios de actividade do NFκB. <ref name="pmid15499023">{{Cita publicación periódica | autor = Nelson DE, Ihekwaba AE, Elliott M, Johnson JR, Gibney CA, Foreman BE, Nelson G, See V, Horton CA, Spiller DG, Edwards SW, McDowell HP, Unitt JF, Sullivan E, Grimley R, Benson N, Broomhead D, Kell DB, White MR | título = Oscillations in NF-κB signaling control the dynamics of gene expression | revista = Science | volume = 306 | número = 5696 | páxinas = 704–8 | ano = 2004 | pmid = 15499023 | doi = 10.1126/science.1099962}}</ref> Ademais, varios [[virus]], como o [[VIH]] causante da [[SIDA]], posúen sitios de unión para NFκB que controlan a expresión de xenes virais, que á súa vez contribúen á replicación viral ou á patoxenicidade viral. No caso do [[VIH-1]], a activación do NFκB pode verse implicada, polo menos en parte, na activación do virus desde un estado latente e inactivo. <ref name="pmid11160127">{{Cita publicación periódica | autor = Hiscott J, Kwon H, Génin P | título = Hostile takeovers: viral appropriation of the NF-κB pathway | revista = J. Clin. Invest. | volume = 107 | número = 2 | páxinas = 143–51 | ano = 2001 | mes = January | pmid = 11160127 | pmc = 199181 | doi = 10.1172/JCI11918 | url =}}</ref> O YopP é un factor secretado pola [[bacteria]] ''[[Yersinia pestis]]'', o axente causante da [[peste]], que impide a ubiquitinazión de IκB. Isto provoca que este axente patóxeno inhiba eficazmente a vía NF- κB e así bloquea a resposta inmune dunha persoa infectada con ''[[Yersinia]]''. <ref name="pmid18201977">{{Cita publicación periódica | autor = Adkins I, Schulz S, Borgmann S, Autenrieth IB, Gröbner S | título = Differential roles of Yersinia outer protein P-mediated inhibition of nuclear factor-κB in the induction of cell death in dendritic cells and macrophages | revista = J. Med. Microbiol. | volume = 57 | número = Pt 2 | páxinas = 139–44 | ano = 2008 | mes = February | pmid = 18201977 | doi = 10.1099/jmm.0.47437-0 | url =}}</ref>
 
=== Inhibidores da actividade NF-κB ===
En canto ás proteínas inhibidoras da actividade NF-κB, unha delas, [[IFRD1]], reprime a actividade da p65 de NF-κB por medio da potenciación da [[desacetilación]] mediada por [[HDAC]] da subunidade p65 na [[lisina]] 310, favorecendo o secuestro da HDAC3 en p65. De feito, IFRD1 forma complexos trimoleculares con p65 e HDAC3. <ref name="pmid15743821">{{Cita publicación periódica | autor = Micheli L, Leonardi L, Conti F, Buanne P, Canu N, Caruso M, Tirone F | título = PC4 coactivates MyoD by relieving the histone deacetylase 4-mediated inhibition of myocyte enhancer factor 2C | revista = [[Molecular and Cellular Biology (journal)|Mol. Cell. Biol.]] | volume = 25 | número = 6 | páxinas = 2242–59 | ano = 2005 | mes = March | pmid = 15743821 | pmc = 1061592 | doi = 10.1128/MCB.25.6.2242-2259.2005}}</ref><ref name="pmid21127072">{{Cita publicación periódica | autor = Micheli L, Leonardi L, Conti F, Maresca G, Colazingari S, Mattei E, [[Sergio A. Lira|Lira SA]], Farioli-Vecchioli S, Caruso M, Tirone F | título = PC4/Tis7/IFRD1 stimulates skeletal muscle regeneration and is involved in myoblast differentiation as a regulator of MyoD and NF-kappaB | revista = [[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] | volume = 286 | número = 7 | páxinas = 5691–707 | ano = 2011 | mes = February | pmid = 21127072 | pmc = 3037682 | doi = 10.1074/jbc.M110.162842}}</ref>
 
=== Vía non canónica ===
Un selecto grupo de estímulos de [[diferenciación celular]] ou desenvolvemento celular, tales como a [[linfotoxina alfa|linfotoxina-α]], [[BAFF]] ou [[RANKL]], activan a vía non canónica do NF-κB para inducir a formación do dímero NF-κB/RelB:p52 no núcleo. Nesta vía, a activación da [[quinase]] indutora do NF-κB (NIK) por ligación ao receptor induce a fosforilación e o posterior procesamento [[proteasoma]]l da proteína p100 precursora de NF-κB2 para formar a subunidade p52 madura a través dunha vía dependente de IKK1/IKKa. Despois, a p52 dimeriza con RelB para aparecer como RelB:p52 nuclear con actividade de unión ao ADN e regular unha clase distinta de [[xene]]s. <ref name="PMID: 1547050">{{Cita publicación periódica | autor = Bonizzi G, Bebien M, Otero DC, Johnson-Vroom KE, Cao Y, Vu D, Jegga AG, Aronow BJ, Ghosh G, Rickert RC, Karin M | título =Activation of IKKalpha target genes depends on recognition of specific kappaB binding sites by RelB:p52 dimers | revista = EMBO J | volume = 23 | número = 21 | páxinas = 4202–10 | ano = 2004 | pmid = 11547050 | doi=10.1038/sj.emboj.7600391}}</ref> A diferenza da sinalización canónica, que depende da degradación de IκBα IκB-β e IκB-ε mediada por NEMO-IKK2, a sinalización non canónica depende do procesamento de p100 para formar p52 mediado por NIK. Tendo en conta as súas diferentes regulacións, pensábase que estas dúas vías eran independentes unha doutra. Porén, recentes análises revelaron que a síntese dos constituíntes da vía non canónica, é dicir RelB e p52, é controlada pola sinalización canónica de IKK2-IκB-RelA:p50. <ref name="PMID: 18299388">{{Cita publicación periódica | autor = Basak S, Shih VF, Hoffmann A | título =Generation and activation of multiple dimeric transcription factors within the NF-kappaB signaling system | revista = Mol Cell Biol | volume = 28 | número = 10 | páxinas = 3139–50 | ano = 2008 | pmid = 18299388 | doi=10.1128/MCB.01469-07 | pmc = 2423155}}</ref> Por outra parte, a xeración dos dímeros tanto canónicos coma non canónicos, é dicir, RelA:p50 e RelB:p52, no medio celular, tamén están relacionadas entre si de maneira mecánica.<ref name="PMID: 18299388"/> Estas análises suxiren que un sistema NF-κB integrado leva á activación dos dímeros RelA e RelB e que un mal funcionamiento da vía canónica pode dar lugar a unha resposta celular aberrante tamén a través da vía non canónica.
 
=== Inmunidade ===
O NF-κB é un factor de transcrición principal na [[inmunidade (medicina)|inmunidade]], xa que que regula xenes responsables tanto da [[inmunidade innata|resposta innata]] coma da [[inmunidade adaptativa|resposta adaptativa]]. Por medio da activación dos receptores dos [[linfocito T|linfocitos T]] ou [[linfocito B|B]], o factor NF-κB actívase a través de distintos compoñentes de sinalización. Por ligación ao receptor da célula T, a proteína quinase Lck, é recrutada e fosforila os motivos [[ITAM]] da cola citoplásmica de [[CD3]]. A continuación a molécula [[ZAP]] é recrutada nos ITAM fosforilados, o que axuda a recrutar a [[LAT]] e [[PLC]] gamma, o que causa a activación de [[PKC]]. Por medio dunha cascada de eventos de fosforilación, o complexo quinase actívase e o NF-κB pode entrar no núcleo para estimular a expresión de xenes implicados no desenvolvemento, maduración e proliferación das [[célula T|células T]]. <ref name="pmid11231305">{{Cita publicación periódica | autor = Livolsi A, Busuttil V, Imbert V, Abraham RT, Peyron JF | título = Tyrosine phosphorylation-dependent activation of NF-κB. Requirement for p56 LCK and ZAP-70 protein tyrosine kinases | revista = Eur. J. Biochem. | volume = 268 | número = 5 | páxinas = 1508–15 | ano = 2001 | mes = March | pmid = 11231305 | doi = 10.1046/j.1432-1327.2001.02028.x | url =}}</ref>
 
=== En neuronas ===
Ademais das funcións na supervivencia celular, o NF-κB ten diversas funcións no [[sistema nervioso]], como a [[plasticidade]], a aprendizaxe e a memoria neuronal. Ademais dos estímulos que activan o NF-κB noutros tecidos, no sistema nervioso o NF-κB pode ser activado por factores de crecemento ([[BDNF]], [[NGF]]) utilizando o [[glutamato]] como [[neurotransmisor]]. <ref name="Meffert_2003"/> Estes activadores de NF-κB no sistema nervioso converxen no complexo de IKK e na vía canónica.
 
Recentemente, estase prestando moito interese á función exercida polo NF-κB no sistema nervioso. Os estudos actuais suxiren que o NF-κB é importante para a aprendizaxe e a memoria en múltiples organismos como [[cangrexo]]s,<ref name="Freudenthal_1998"/><ref name="Merlo_2002"/> moscas da froita,<ref name="Heckscher_2007">{{Cita publicación periódica | autor = Heckscher ES, Fetter RD, Marek KW, Albin SD, Davis GW | título = NF-kappaB, IkappaB, and IRAK control glutamate receptor density at the Drosophila NMJ | revista = Neuron | volume = 55 | número = 6 | páxinas = 859–73 | ano = 2007 | mes = September | pmid = 17880891 | pmc = 2701504 | doi = 10.1016/j.neuron.2007.08.005}}</ref> e ratos.<ref name="Meffert_2003"/><ref name="Levenson_2004"/> O factor NF-κB pode regular a aprendizaxe e a memoria, en parte, pola modulación da plasticidade,<ref name="Albensi_2000"/><ref name="Kaltschmidt_2006"/> función sináptica,<ref name="Heckscher_2007"/><ref name="pmid20720118">{{Cita publicación periódica | autor = Wang J, Fu XQ, Lei WL, Wang T, Sheng AL, Luo ZG | título = Nuclear factor kappaB controls acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction | revista = J. Neurosci. | volume = 30 | número = 33 | páxinas = 11104–13 | ano = 2010 | mes = August | pmid = 20720118 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.2118-10.2010}}</ref><ref name="Boersma_2011">{{Cita publicación periódica | autor = Boersma MC, Dresselhaus EC, De Biase LM, Mihalas AB, Bergles DE, Meffert MK | título = A Requirement for Nuclear Factor-{kappa}B in Developmental and Plasticity-Associated Synaptogenesis | revista = J. Neurosci. | volume = 31 | issue = 14 | páxinas = 5414–25 | ano = 2011 | mes = April | pmid = 21471377 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.2456-10.2011}}</ref> así como o crecemento das [[dendrita]]s<ref name="Gutierrez_2005">{{Cita publicación periódica | autor = Gutierrez H, Hale VA, Dolcet X, Davies A | título = NF-kappaB signalling regulates the growth of neural processes in the developing PNS and CNS | revista = Development | volume = 132 | número = 7 | páxinas = 1713–26 | ano = 2005 | mes = April | pmid = 15743881 | doi = 10.1242/dev.01702}}</ref> e das [[espiña dendrítica|espiñas dendríticas]].<ref name="Boersma_2011"/>
Os defectos no NF-κB producen unha maior susceptibilidade á [[apoptose]] que leva a que haxa un aumento na morte celular. Isto débese a que o NF-κB regula xenes anti-apoptóticos (sobre todo o [[TRAF1]] [[TRAF2]]) e, por tanto, controla a actividade encimática das [[caspase]]s, que son fundamentais para a maioría dos procesos apoptóticos.<ref name="pmid14504472">{{Cita publicación periódica | autor = Sheikh MS, Huang Y | título = Death receptor activation complexes: it takes two to activate TNF receptor 1 | revista = Cell Cycle | volume = 2 | número = 6 | páxinas = 550–2 | ano = 2003 | pmid = 14504472 | doi = | url = http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/566/}}</ref>
 
Nas células tumorais o NF-κB actívase debido a mutacións en xenes que codifican os factores de transcrición de NF-κB ou nos xenes que controlan a actividade de NF-κB (por exemplo, xenes IkB) e, ademais, algunhas células tumorais segregan factores que son activadores do NF-κB. O bloqueo do NF-κB pode causar que as células tumorais deixen de proliferar, morran, ou sexan máis sensibles á acción dos axentes anti-tumorais. Polo tanto, o NF-κB está sendo moi investigado polas empresas farmacéuticas para buscar unha terapia contra o [[cancro]]. <ref name="pmid17355113">{{Cita publicación periódica | autor = Escárcega RO, Fuentes-Alexandro S, García-Carrasco M, Gatica A, Zamora A | título = The transcription factor nuclear factor-κB and cancer | revista = Clinical Oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)) | volume = 19 | número = 2 | páxinas = 154–61 | ano = 2007 | pmid = 17355113 | doi = 10.1016/j.clon.2006.11.013}}</ref>
 
Debido a que o NF-κB controla varios xenes implicados na [[inflamación]], non é de estrañar que o NF-κB estea activado cronicamente en enfermidades inflamatorias, como a [[enfermidade inflamatoria intestinal]], a [[artrite]], [[sepse]], [[gastrite]], [[asma (doenza)|asma]] e [[arteriosclerose]] entre outras. <ref> Monaco C, Andreakos E, Kiriakidis S, Mauri C, Bicknell C, Foxwell B, Cheshire N, Paleolog E, Feldmann M. Canonical pathway of nuclear factor kappa B activation selectively regulates proinflammatory and prothrombotic responses in human atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 13;101(15):5634-9. Epub 2004 Apr 2. PubMed PMID: 15064395 [http://www.pnas.org/content/101/15/5634.long Link to paper;]; PubMed Central PMCID: PMC397455.</ref> É importante sinalar que os reguladores chave do NF-κB asócianse cunha elevada mortalidade, especialmente en [[enfermidade cardiovascular|enfermidades cardiovasculares]], <ref name="pmid20447527">{{Cita publicación periódica | autor = Venuraju SM, Yerramasu A, Corder R, Lahiri A | título = Osteoprotegerin as a predictor of coronary artery disease and cardiovascular mortality and morbidity | revista = J. Am. Coll. Cardiol. | volume = 55 | número = 19 | páxinas = 2049–61 | ano = 2010 | mes = May | pmid = 20447527 | doi = 10.1016/j.jacc.2010.03.013}}</ref><ref name="pmid20448212">{{Cita publicación periódica | autor = Lieb W, Gona P, Larson MG, Massaro JM, Lipinska I, Keaney JF, Rong J, Corey D, Hoffmann U, Fox CS, Vasan RS, Benjamin EJ, O'Donnell CJ, Kathiresan S | título = Biomarkers of the osteoprotegerin pathway: clinical correlates, subclinical disease, incident cardiovascular disease, and mortality | revista = Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. | volume = 30 | número = 9 | páxinas = 1849–54 | ano = 2010 | mes = September | pmid = 20448212 | doi = 10.1161/ATVBAHA.109.199661 | pmc=3039214}}</ref> e un incremento da expresión do NF-κB asociouse coa [[esquizofrenia]]. <ref name="pmid19058794">{{Cita publicación periódica | autor = Song XQ, Lv LX, Li WQ, Hao YH, Zhao JP | título = The interaction of nuclear factor-kappa B and cytokines is associated with schizophrenia | revista = Biol. Psychiatry | volume = 65 | número = 6 | páxinas = 481–8 | ano = 2009 | mes = March | pmid = 19058794 | doi = 10.1016/j.biopsych.2008.10.018}}</ref>
 
Demostrouse que moitos produtos naturais, incluídos os [[antioxidante]]s que teñen actividade anticanceríxena e antiinflamatoria, tamén poden inhibir NF-κB. Hai unha polémica patente no EEUU <ref name="US6410516">US patent 6410516, Baltimore D; Sen R; Sharp PA; Singh H; Staudt L; Lebowitz JH; Baldwin Jr AS; Clerc RG; Corcoran LM; Baeuerle PA; Lenardo MJ; Fan C-M; Maniatis TPD, "Nuclear factors associated with transcriptional regulation", issued 2002-06-25. US patent reference | number = 6410516 | y = 2002 | m = 06 | d = 25 [http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=US&NR=6410516&KC=&FT=E&locale=en_EP]</ref> aplicada ao descubrimento de axentes que poden bloquear o NF-κB con fins terapéuticas. Esta patente está implicada en varios xuízos. Un traballo recente de Karin,<ref name="pmid18301380">{{Cita publicación periódica | autor = Karin M | título = The IκB kinase - a bridge between inflammation and cancer | revista = Cell Res. | volume = 18 | número = 3 | páxinas = 334–42 | ano = 2008 | mes = March | pmid = 18301380 | doi = 10.1038/cr.2008.30 | url =}}</ref> Ben-Neriah<ref name="pmid16530406">{{Cita publicación periódica | autor = Pikarsky E, Ben-Neriah Y | título = NF-κB inhibition: a double-edged sword in cancer? | revista = Eur. J. Cancer | volume = 42 | número = 6 | páxinas = 779–84 | ano = 2006 | mes = April | pmid = 16530406 | doi = 10.1016/j.ejca.2006.01.011 | url =}}</ref> e outros salientaron a importancia da conexión entre o NF-κB, a inflamación e o cáncer, dando unha maior importancia ás terapias inhibitorias do NF-κB.<ref name="pmid18593019">{{Cita publicación periódica | autor = Mantovani A, Marchesi F, Portal C, Allavena P, Sica A | título = Linking inflammation reactions to cancer: novel targets for therapeutic strategies | revista = Adv. Exp. Med. Biol. | volume = 610 | número = | páxinas = 112–27 | ano = 2008 | pmid = 18593019 | url = | doi = 10.1007/978-0-387-73898-7_9}}</ref>
 
Extractos procedentes dun gran número de plantas tamén son inhibidores da activación do NF-κB in vitro. <ref name="pmid20424131">{{Cita publicación periódica | autor = Paur I, Balstad TR, Kolberg M, Pedersen MK, Austenaa LM, Jacobs DR, Blomhoff R | título = Extract of oregano, coffee, thyme, clove, and walnuts inhibits NF-kappaB in monocytes and in transgenic reporter mice | revista = Cancer Prev Res (Phila) | volume = 3 | número = 5 | páxinas = 653–63 | ano = 2010 | mes = May | pmid = 20424131 | doi = 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0089}}</ref>
 
== Terapéutica ==
Observouse que en moitos cánceres hai unha sobreactivación do factor NF-κB. Por outra parte, a supresión do NF-κB limita a proliferación de células cancerosas. Ademais, NF-κB xoga un papel chave na resposta inflamatoria. Polo tanto, os métodos de inhibición de sinalización de NF-κB teñen grande interese terapéutico en cánceres e enfermidades inflamatorias. <ref name="pmid12040437">{{Cita publicación periódica | autor = Garg A, Aggarwal BB | título = Nuclear transcription factor-kappaB as a target for cancer drug development | revista = Leukemia | volume = 16 | número = 6 | páxinas = 1053–68 | ano = 2002 | mes = June | pmid = 12040437 | doi = 10.1038/sj.leu.2402482 | url =}}</ref><ref name="pmid18156302">{{Cita publicación periódica | autor = Sethi G, Sung B, Aggarwal BB | título = Nuclear factor-kappaB activation: from bench to bedside | revista = Exp. Biol. Med. (Maywood) | volume = 233 | número = 1 | páxinas = 21–31 | ano = 2008 | mes = January | pmid = 18156302 | doi = 10.3181/0707-MR-196 | url =}}</ref>
 
A activación da translocación nuclear de NF-κB é independente do aumento de [[estrés oxidativo]],<ref name="pmid10477716">{{Cita publicación periódica | autor = Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR | título = Nuclear factor-κB-dependent induction of interleukin-8 gene expression by tumor necrosis factor alpha: evidence for an antioxidant sensitive activating pathway distinct from nuclear translocation | revista = Blood | volume = 94 | número = 6 | páxinas = 1878–89 | ano = 1999 | mes = September | pmid = 10477716 | doi = | url = http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/bloodjournal;94/6/1878}}</ref> polo que, grazas a isto, pode levarse a cabo un mellor estudo de posibles estratexias para a inhibición do NF-κB.
 
== Notas ==
{{listarefListaref|230em}}
 
== Véxase tamén ==
385.528

edicións