Eritropoetina: Diferenzas entre revisións

A '''eritropoetina''' ou '''EPO''' <ref>UniProt [http://www.uniprot.org/uniprot/P01588 Erythropoietin]</ref> (tamén chamada hematopoetina ou hemopoetina) é unha [[hormona]] [[glicoproteína|glicoproteica]] que controla a formación de células sanguíneas vermellas ou [[eritropoese]]. Funciona como unha [[citocina]] para os precursores dos [[eritrocito]]s na [[medula ósea]].

Prodúcena as células intersticiais dos riles, que están en estreita asociación cos capilares peritubulares e as células epiteliais tubulares. Prodúcena tamén as [[célula de Ito|células de Ito]] perisinusoidais do [[fígado]]. A produción hepática é a que predomina no feto e no período perinatal, pero a produción renal predomina nos adultos. Ademais de regular a produción de [[glóbulo vermello|glóbulos vermellos]] (eritrocitos) ten outras funcións biolóxicas como por exemplo, xoga un importante papel na resposta do cerebro aos danos neuronais, <ref name="USA 2001">{{Cita publicación periódica |author=Siren AL et al. |title=Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress |journal=Proc Natl Acad Sci USA |volume=98 |pages=4044–4049 |ano=2001|doi=10.1073/pnas.051606598 |pmid=11259643 |issue=7 |pmc=31176}}</ref> e está implicada no proceso de curación de feridas. <ref name="pmid12937140">{{Cita publicación periódica | author = Haroon ZA, Amin K, Jiang X, Arcasoy MO | title = A novel role for erythropoietin during fibrin-induced wound-healing response | journal = Am. J. Pathol. | volume = 163 | issue = 3 | pages = 993–1000 | ano= 2003 | pmid = 12937140 | pmc = 1868246 | doi = | url = http://ajp.amjpathol.org/cgi/content/abstract/163/3/993 | issn =}}</ref>

A EPO prodúcena nos adultos as células intersticiais do córtex renal, que son células moi especializadas similares a células epiteliais peritubulares, e prodúcese unha pequena cantidade no fígado. <ref name=Jacobson1957>{{Cita publicación periódica |author=Jacobson LO, Goldwasser E, Fried W, Plzak L |title=Role of the kidney in erythropoiesis |journal=Nature |volume=179 |issue=4560 |pages=633–4 |ano=1957 |pmid=13418752 |doi= 10.1038/179633a0|url=}}</ref><ref name=Fisher1996>{{Cita publicación periódica |author=Fisher JW, Koury S, Ducey T, Mendel S |title=Erythropoietin production by interstitial cells of hypoxic monkey kidneys |journal=British journal of haematology |volume=95 |issue=1 |pages=27–32 |ano=1996 |pmid=8857934 |doi= 10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1864.x|url=}}</ref> Está codificada nun xene do [[cromosoma 7 humano]]. A súa regulación crese que depende dun mecanismo de retroalimentación que mide a oxixenación do sangue. Os [[factor de transcrición|factores de transcrición]] para a EPO sintetizados constitutivamente, coñecidos como factores inducibles por hipoxia (HIFs), son hidroxilados e dixeridos no [[proteasoma]] en presenza de oxíxeno. <ref name=pmid17253966>{{Cita publicación periódica |author=Jelkmann, W |title=Erythropoietin after a century of research: younger than ever |journal=Eur J Haematol. |volume=78 |issue=3 |pages=183–205 |year=2007 |pmid=17253966|doi=10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x}}</ref> A EPO únese ao [[receptor de eritropoetina]] (EpoR) na superficie do [[eritrocito]] e activa a cascada [[janus quinase 2|JAK2]]. Este receptor atópase tamén en moitos outros tecidos como as células da medula ósea e células nerviosas dos sistemas nerviosos central e periférico, en moitas das cales se activan vías intracelulares ao unirse á eritropoetina. Ao contrario, os propios eritrocitos da circulación sanguínea non expresan o receptor da eritropoetina, polo que non responden á EPO, pero si se observou unha dependencia indirecta dos niveis de eritropoetina plasmática sobre a lonxevidade dos eritrocitos, proceso chamado neocitólise.

A eritropoetina exerce o seu efecto principal sobre a supervivencia da liña celular eritrocítica ao protexer a estas células da [[apoptose]]. Tamén coopera con varios [[factor de crecemento|factores de crecemento]] implicados no desenvolvemento de precursores dos glóbulos vermellos. Especificamente, a unidade formadora de colonias-eritroide ([[CFU-E]]) é completamente dependente da eritropoetina. Tamén depende da eritropoetina a BFU-E (''burst forming unit-erythroid'').

Entre as súas accións están producir [[Hipertensión arterial|hipertensión]] dependente da vasoconstrición, [[anxioxénese]], e indución da proliferación das fibras de [[músculo liso]]. Tamén se observou que a eritropoetina incrementa a absorción de ferro ao suprimir a hormona [[hepcidina]]. <ref name = "hepcidin">{{Cita publicación periódica |author=Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, ''et al.'' |title=Erythropoietin administration in humans causes a marked and prolonged reduction in circulating hepcidin |journal=Haematologica |volume=95 |issue=3 |pages=505–8 |year=2010 |pmid=19833632 |pmc=2833083 |doi=10.3324/haematol.2009.013136 |url=}}</ref>

En pacientes que precisan [[diálise]] o ferro debería de administrarse xunto con eritropoetina. <ref name="pmid8914038">{{Cita publicación periódica |author=Macdougall IC, Tucker B, Thompson J, Tomson CR, Baker LR, Raine AE |title=A randomized controlled study of iron supplementation in patients treated with erythropoietin |journal=Kidney Int. |volume=50 |issue=5 |pages=1694–9 |year=1996 |pmid=8914038|doi=10.1038/ki.1996.487}}</ref>

Tamén se usa para tratar anemias producidas por tratamentos contra o cáncer ou en enfermidades moi graves.<ref>Smith A (2008-03-13). "FDA panel gives surprise OK to Amgen and J&J: FDA panelists support keeping Amgen, J&J drugs on market - Mar. 13, 2008". CNNMoney.com. http://money.cnn.com/2008/03/13/news/companies/amgen/?postversion=2008031317. Retrieved 06-03-2011.</ref> <ref> "Aranesp(darbepoetin alfa)". Amgen.com. http://www.aranesp.com/. Retrieved 06-03-2011.</ref>

Aínda que se cría que a EPO era utilizada amplamente xa na década de 1990 en certos deportes, non había naquela época ningunha maneira de detectala directamente no sangue, ata que en 2000 científicos do laboratorio antidopaxe da Francia idearon unha proba, e coa aprobación da Axencia Antidopaxe Mundial (WADA) introduciuse dita proba nos controis antidopaxe, que permitía detectar a EPO farmacéutica e distinguila da case idéntica EPO natural, normalmente presente na urina dos atletas.

En 2002, detectouse por primeira vez un positivo en EPO nas probas antipopaxe dos [[Xogos Olímpicos de Inverno]] de [[Salt Lake City]], concretamente da substancia darbopoetina alfa (unha forma de eritropoetina). <ref name="urlCatlin has made a career out of busting juicers - USATODAY.com">{{Cita novas | url = http://www.usatoday.com/sports/olympics/2007-02-28-catlin-drug-lab_N.htm | title = Catlin has made a career out of busting juicers - USATODAY.com | author = Steeg JL | authorlink = | coauthors = | date = 2007-02-28 | work = | publisher = USA TODAY | pages = | language = | archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = 2009-03-31}}</ref>

En 2010 o ciclista [[Floyd Landis]] admitiu ter utilizado drogas que melloran o rendemento, incluíndo EPO, en case toda a súa carreira. <ref>{{Cita novas| url=http://news.bbc.co.uk/sport2/hi/other_sports/cycling/8694452.stm | work=BBC News | title=Landis admits to illegal drug use | date=2010-05-20}}</ref> En 2010 deu positivo o ciclista galego [[David García]]. <ref>[http://www.uci.ch/Modules/ENews/ENewsDetails.asp?id=NzEwMQ&MenuId=MTYxNw&LangId=1&BackLink=/Templates/UCI/UCI5/layout.asp%3FMenuID%3DMTYxNw%26LangId%3D1 Second Adverse Analytical Finding: David Garcia Da Pena provisionally suspended], ''Web da [[Unión Ciclista Internacional]], 6/10/2010.</ref> En 1999 foi descualificado do [[Giro de Italia]] [[Marco Pantani]] por un elevado [[hematócrito]] (presumiblemente por consumo de EPO). No [[Tour de Francia 2008]] foron descualificados por EPO os españois Manuel Beltrán e Moisés Dueñas e o italiano Riccardo Riccò. Na [[Vuelta Ciclista a España]] 2005 Roberto Heras foi desposuído do seu título por dar positivo en EPO. Tamén houbo acusacións de consumo de EPO contra o atleta [[Bernard Lagat]], que finalmente non foron probadas. As acusacións contra o ciclista [[Lance Armstrong]] non foran inicialmente probadas, pero a aparición de novas probas<ref>El País - Deportes [http://deportes.elpais.com/deportes/2012/10/10/actualidad/1349888438_109227.html El País - Deportes]</ref> fixo que fose desposuído dos seus sete títulos no [[Tour de Francia]] e suspendido de por vida en 2012<ref>Marca - Ciclismo [http://www.marca.com/2012/10/22/ciclismo/1350904007.html Marca - Ciclismo]</ref>.

Desde 2000 as probas de EPO nos [[Xogos Olímpicos]] realízanse tanto de [[sangue]] coma de [[urina]]. <ref name="pmid12470670">{{Cita publicación periódica | author = Lasne F, Martin L, Crepin N, de Ceaurriz J | title = Detection of isoelectric profiles of erythropoietin in urine: differentiation of natural and administered recombinant hormones | journal = Anal. Biochem. | volume = 311 | issue = 2 | pages = 119–26 | year = 2002 | pmid = 12470670 | doi = 10.1016/S0003-2697(02)00407-4 | url = | issn =}}</ref><ref name="pmid18050057">{{Cita publicación periódica | author = Kohler M, Ayotte C, Desharnais P, Flenker U, Lüdke S, Thevis M, Völker-Schänzer E, Schänzer W | title = Discrimination of recombinant and endogenous urinary erythropoietin by calculating relative mobility values from SDS gels | journal = Int J Sports Med | volume = 29 | issue = 1 | pages = 1–6 | year = 2008 | pmid = 18050057 | doi = 10.1055/s-2007-989369 | url = | issn =}}</ref>

A eritropoetina é beneficiosa en casos de [[esquizofrenia]]. <ref>{{Cita publicación periódica |author=Ehrenreich H, Degner D, Meller J, ''et al.'' |title=Erythropoietin: a candidate compound for neuroprotection in schizophrenia |journal=Molecular psychiatry |volume=9 |issue=1 |pages=42–54 |year=2004 |pmid=14581931 |doi=10.1038/sj.mp.4001442 |url=http://physiologie.univ-lyon1.fr/enseignement/coursLB/Ehrenreich2004.pdf|format=PDF}}</ref> As investigacións realizadas suxiren que a EPO mellora a supervivencia en nenos que sofren [[malaria]] cerebral, causada polo bloqueo dos vasos sanguíneos cerabrais provocado polo [[parasito]] da malaria.<ref name="pmid19008152">{{Cita publicación periódica| author=Casals-Pascual C, Idro R, Picot S, Roberts DJ, Newton CR| title=Can erythropoietin be used to prevent brain damage in cerebral malaria? | journal=Trends Parasitol | year= 2009 | volume= 25 | issue= 1 | pages= 30–6 | pmid=19008152 | doi=10.1016/j.pt.2008.10.002 | pmc= | url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=19008152}}</ref><ref name="pmid21044627">{{Cita publicación periódica| author=Core A, Hempel C, Kurtzhals JA, Penkowa M| title=Plasmodium berghei ANKA: erythropoietin activates neural stem cells in an experimental cerebral malaria model. | journal=Exp Parasitol | year= 2011 | volume= 127 | issue= 2 | pages= 500–5 | pmid=21044627 | doi=10.1016/j.exppara.2010.09.010 | pmc= | url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=21044627}}</ref><ref>{{Cita novas | url = http://www.guardian.co.uk/science/2008/feb/17/medicalresearch.health1 | title = Kidney drug could save children from malaria brain damage | publisher = The Guardian | location=London | first=Robin | last=McKie | date=2008-02-17}}</ref>

A eritropoetina está asociada cun incremento do risco de complicacións cardiovasculares en pacientes con doenzas renais se é usada para aumentar os niveis de [[hemoglobina]] por riba de 13,0 g/dl. <ref name="pmid17108342">{{Cita publicación periódica |author=Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, Burger HU, Scherhag A |title=Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia |journal=N. Engl. J. Med. |volume=355 |issue=20 |pages=2071–84 |year=2006 |pmid=17108342 |doi=10.1056/NEJMoa062276}}</ref>

Está tamén asociada cun risco de retinopatías en nenos prematuros anémicos. As súas accións anxioxénicas poden exacerbar a retinopatía. <ref name="pmid16856062">{{Cita publicación periódica | author = Ohlsson A, Aher SM | title = Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants | journal = Cochrane Database Syst Rev | volume = 3 | issue = | pages = CD004863 | year = 2006 | pmid = 16856062 | doi = 10.1002/14651858.CD004863.pub2 | url = | issn =}}</ref><ref name="pmid16856063">{{Cita publicación periódica | author = Aher SM, Ohlsson A | title = Early versus late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants | journal = Cochrane Database Syst Rev | volume = 3 | issue = | pages = CD004865 | year = 2006 | pmid = 16856063 | doi = 10.1002/14651858.CD004865.pub2 | url = | issn =}}</ref> Porén, como a anemia por si soa incrementa o risco de retinopatía, a correlación co tratamento con eritropoetina pode ser incidental.

Como resultado do ensaio clínico DAHANCA a FDA emitiu unha alerta clínica <ref>{{cite web |url=http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/RHE2007.htm |title=FDA Public Health Advisory: Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs): Epoetin alfa (marketed as Procrit, Epogen), Darbepoetin alfa (marketed as Aranesp) |accessdate=2007-06-05 |work= |archiveurl = http://web.archive.org/web/20070528103823/http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/RHE2007.htm |archivedate = 2007-05-28}}</ref> en 2007 <ref>{{cite web |url=http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/RHE2007HCP.htm |title=Information for Healthcare Professionals: Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA) |accessdate=2007-06-05 |work= |archiveurl = http://web.archive.org/web/20070515034509/http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/RHE2007HCP.htm |archivedate = 2007-05-15}}</ref> para os médicos, sobre o uso dos axentes estimulantes da eritropoese (ESAs) como [[epogen]] e [[darbepoetin]], recomendando precaución no seu uso con pacientes de cáncer en quimioterapia ou que cesaron a quimioterapia. Varias publicacións da FDA indican que os ESAs só deberían utilizarse en pacientes anémicos de cáncer en quimioterapia e non noutros casos, e que o tratamento debe cesar ao rematar a quimioterapia. <ref name="urlMedWatch - 2007 Safety Information Alerts">{{cite web | url = http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#ESA2 | title = Erythropoiesis Stimulating Agents: Aranesp (darbepoetin alfa), Epogen (epoetin alfa), and Procrit (epoetin alfa) | author = | authorlink = | coauthors = | date = 2008-01-03 | format = | work = MedWatch - 2007 Safety Information Alerts | publisher = U.S. Food and Drug Administration | pages = | language = | archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = 2009-04-09}}</ref> <ref name="urlInformation on Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA) (marketed as Procrit, Epogen, and Aranesp)">{{cite web | url = http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/RHE/default.htm | title = Information on Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA) (marketed as Procrit, Epogen, and Aranesp) | author = | authorlink = | coauthors = | date = 2009-01-26 | work = | publisher = U.S. Food and Drug Administration | pages = | language = | archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = 2009-04-09}}</ref>

A eritropoetina actúa de forma natural no corpo interaccionando co [[receptor de eritropoetina]] celular. <ref name=pmid10318834>{{Cita publicación periódica |last=Middleton |first=S A |authorlink= |coauthors=Barbone F P, Johnson D L, Thurmond R L, You Y, McMahon F J, Jin R, Livnah O, Tullai J, Farrell F X, Goldsmith M A, Wilson I A, Jolliffe L K |year=[[1999]]|title=Shared and unique determinants of the erythropoietin (EPO) receptor are important for binding EPO and EPO mimetic peptide |journal=J. Biol. Chem. |volume=274 |issue=20 |pages=14163–9 |publisher= |location = UNITED STATES| issn = 0021-9258| pmid = 10318834 | bibcode = | oclc =| id = | url = | language = | format = | accessdate = | laysummary = | laysource = | laydate = | quote = |doi=10.1074/jbc.274.20.14163}}</ref><ref name=pmid9808045>{{Cita publicación periódica |last=Livnah |first=O |authorlink= |coauthors=Johnson D L, Stura E A, Farrell F X, Barbone F P, You Y, Liu K D, Goldsmith M A, He W, Krause C D, Pestka S, Jolliffe L K, Wilson I A |year=[[1998]]|title=An antagonist peptide-EPO receptor complex suggests that receptor dimerization is not sufficient for activation |journal=Nat. Struct. Biol. |volume=5 |issue=11 |pages=993–1004 |publisher= |location = UNITED STATES| issn = 1072-8368| pmid = 9808045 |doi = 10.1038/2965 | bibcode = | oclc =| id = | url = | language = | format = | accessdate = | laysummary = | laysource = | laydate = | quote =}}</ref>

'''Interaccións importantes''': [[Lenalidomida]] -- risco—risco de [[trombose]].

'''Interaccións moderadas''': [[Ciclosporina]] -- aumenta—aumenta o risco de presión arterial elevada. A EPO pode orixinar variacións nos niveis sanguíneos de ciclosporina.

'''Interaccións menores''': [[inhibidores ACE]] poden interferir coa [[hematopoese]] ao diminuíren a síntese de eritropoetina endóxena ou diminuíren a produción na [[medula ósea]] de glóbulos vermellos. <ref>[http://www.drugs.com/drug-interactions/epoetin-alfa,epogen.html/ Drug Interactions of Erythropoietin Alfa at Drugs.com]</ref>

Recentemente, produciuse unha nova proteína estimuladora da eritropoese (NESP). <ref name="pmid10928340">{{Cita publicación periódica | author = Macdougall IC | title = Novel erythropoiesis stimulating protein | journal = Semin. Nephrol. | volume = 20 | issue = 4 | pages = 375–81 | year = 2000 | pmid = 10928340 | doi = | url = | issn =}}</ref> Esta [[glicoproteína]] mostrou ter propiedades antianémicas e ten unha vida media máis longa ca a eritropoetina. A NESP pode usarse nos pacientes con insuficiencia renal crónica a baixas doses para manter os niveis normais de [[hemoglobina]].

En 1906, [[Paul Carnot]], un profesor de Medicina en [[París]], e o seu axudante, DeFlandres, propuxeron a idea de que as hormonas regulaban a produción de glóbulos vermellos. Despois de realizar experimentos con coellos, Carnot e DeFlandre atribuíron o incremento de glóbulos vermellos que se producía nos coellos a un factor hemotrópico chamado hemopoietina. Eva Bonsdorff e Eeva Jalavisto continuaron a estudar a produción de glóbulos vermellos e máis tarde chamaron a esta substancia hemopoiética "eritropoetina". Posteriores estudos feitos por Reissman e Erslev demostraron a existencia no sangue de certa substancia que podía estimular a produción de glóbulos vermellos e incrementar o [[hematócrito]]. Esta substancia foi finalmente purificada e confirmouse que era a eritropoetina, abríndose así o camiño para o uso terapéutico da EPO en doenzas como a [[anemia]]. <ref>{{Cita publicación periódica |author=Jelkmann W |title=Erythropoietin after a century of research: younger than ever |journal=European journal of haematology |volume=78 |issue=3 |pages=183–205 |year=2007 |pmid=17253966 |doi=10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x |url=}}</ref><ref>{{cita libro |autor=Ahmet Höke |título=Erythropoietin and the Nervous System |editorial=Springer |location=Berlin |ano=2005 |pages= |isbn=0-387-30010-4 |oclc= 64571745|doi= |accessdate= |url=http://books.google.com/?id=A76u7g0QnskC}}</ref>

O hematólogo John Adamson e o nefrólogo Joseph W. Eschbach estudaron varias formas de insuficiencia renal e o papel da hormona natural EPO na formación de glóbulos vermellos. En estudos feitos con ovellas e outros animais na década de 1970, estes dous científicos axudaron a establecer que a EPO estimula a produción de glóbulos vermellos na medula ósea e podía usarse como tratamento da anemia en humanos. En 1968, Goldwasser e Kung empezaron a traballar na purificación da EPO humana, e puideron purificar cantidades de miligramos de material puro ao 95% en 1977. <ref name="pmid18467">{{Cita publicación periódica | author = Miyake T | last2 = Kung | first2 = CK | last3 = Goldwasser | first3 = E | title = Purification of human erythropoietin | journal = J. Biol. Chem. | volume = 252 | issue = 15 | pages = 5558–5564 | year = 1997 | doi = | url =http://www.jbc.org/content/252/15/5558.long | pmid = 18467 | issn =}}</ref> Dispoñer de EPO pura permitiu que a súa secuencia de aminoácidos fose parcialmente determinada e o seu xene fose localizado e illado. <ref name="pmid17253966"/> Despois na Universidade de Columbia con financiamento do [[NIH]] descubriuse a vía de síntese da EPO, e a universidade patentou a técnica, e a licenza pasou á compañía Amgen. Houbo unha controversia sobre se Amgen se beneficiou dos traballos financiados con diñeiro público polo NIH, e ao final Goldwasser nunca se beneficiou financeiramente do seu traballo. <ref name="isbn0-375-76094-6">{{cita libro | autor = Angell, Marcia | título = The Truth About the Drug Companies : How They Deceive Us and What to Do About It | edition = | language = | editorial = Random House Trade Paperbacks | location = New York | ano = 2005 | origyear = | páxinas = 60 | isbn = 0-375-76094-6 |}}</ref>

Na década de 1980, Adamson, Joseph W. Eschbach, Joan C. Egrie, Michael R. Downing e Jeffrey K. Browne dirixiron un ensaio clínico sobre unha forma sintética da hormona chamada [[Epogen]] producida por [[Amgen]], que foi un éxito, e os resultados publicáronse no [[New England Journal of Medicine]] en xaneiro de 1987. <ref name="pmid3537801">{{Cita publicación periódica | author = Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW | title = Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial | journal = N. Engl. J. Med. | volume = 316 | issue = 2 | pages = 73–8 | year = 1987 | pmid = 3537801 | doi = 10.1056/NEJM198701083160203| url = | issn =}}</ref>

En 1985, Lin et al. illaron o xene da eritropoetina humana dunha libraría xenómica de fagos e puideron caracterizala para a investigación e produción. <ref name="pmid3865178">{{Cita publicación periódica | author = Lin FK, Suggs S, Lin CH, Browne JK, Smalling R, Egrie JC, Chen KK, Fox GM, Martin F, Stabinsky Z | title = Cloning and expression of the human erythropoietin gene | journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 82 | issue = 22 | pages = 7580–4 | year = 1985 | pmid = 3865178 | pmc = 391376 | doi = 10.1073/pnas.82.22.7580| url = http://www.pnas.org/content/82/22/7580.abstract | issn =}}</ref> A produción industrial de eritropoetina recombinante humana (RhEpo) para tratar a anemia comezaría pouco despois.