[[Ficheiro:Battle_of_Lepanto_1571.jpg|miniatura|dereita|300px|A [[Batalla de Lepanto]] (1571) marcou o final da expansión do [[Imperio Otomán]] no [[Mediterráneo]].]]
Logo da vitoria de España sobre Francia en 1559 e o inicio das guerras relixiosas de Francia, as ambicións de Filipe creceron. O [[Imperio Otomán]] ameazara desde facía tempo os límites dos dominios dos Habsburgo en Austria e o Noroeste de África, e como resposta Fernando e Isabel enviaran expedicións ao norte de África, capturando [[Melilla]] en [[1497]] e [[Orán, Alxeria|Orán]] en [[1509]]. Carlos preferiu combater aos otománs a través dunha estratexia considerablemente máis marítima, obstaculizando os desembarcos otománs nos territorios venecianos no leste do Mediterráneo. Só en resposta á fustrigación contra as costas mediterráneas españolas, Carlos liderou persoalmente os ataques contra os asentamentos no norte de África, como n[[a Xornada de Tunisia]] en [[1535]] e a [[Xornada de Alxer]] en [[1541]]. En [[1565]], os españois derrotaron un [[Sitio de Malta (1565)|desembarco otomán]] na estratexicamente vital illa de [[Malta]], defendida polos [[Orde de Malta|cabaleiros de San Xoán]]. A morte de [[Suleiman I|Suleiman o Magnífico]] o ano seguinte e a súa sucesión polo menos capacitado [[Selim II]] envalentonou a Filipe, que decidiu levar a guerra ás terras otomás. En 1571, unha expedición naval mixta (con [[República de Xénova|Xénova]], Venecia e o [[Estados Pontificios|Papado]]) liderada polo fillo ilexítimo de Carlos, [[Xoán de Austria]], aniquilou a frota otomá na [[Batalla de Lepanto]], unha das máis soadas da historia naval. O éxito cristián, sen comprometer a hexemonía naval otomá no Mediterráneo Oriental, si conseguiu aliviar a presión sobre o Occidental, manténdose o ''[[statu quo]]'' durante os séculos seguintes.
