A primeira tempadatemporada consta de 22 capítulos. [[Lincoln Burrows]] é acusado de ser o autor dun crime que el di que non cometeu: asasinar a [[Terrence Steadman]], o irmán da [[Vicepresidente dos Estados Unidos|Vicepresidenta dos Estados Unidos]]. Lincoln é sentenciado a morte e envíano á [[Penitenciaría Estatal Fox River]], para cumprir alí a súa condena até o día da súa execución. [[Michael Scofield]], o irmán menor de Lincoln, está convencido da inocencia do seu irmán e elabora un plan de fuxidaescape doda cárcereprisión. Despois de planear a fuga, Michael rouba un banco a man armada para que o encarceren en Fox River. Dentro do cárcere debe levar a cabo o seu plan, pero debe superar obstáculos, sobrevivir na prisión e aliarse con outros presos para poder escapar co seu irmán da prisión antes da súa data de execución. Mentres, fóra do cárcere a avogada [[Veronica Donovan]], amiga da infancia dos irmáns, fai todo o posible para aclarar a conspiración que levou a Lincoln ao cárcere, pero os axentes secretos dunha organización coñecida como [[A Compañía (Prison Break)|A Compañía]], fan o imposible para obstaculizar o traballo de Verónica.
