Indol: Diferenzas entre revisións

O '''indol''' é un [[composto orgánico]] [[composto heterocíclico|heterocíclico]] [[aromaticidade|aromático]]. Ten unha estrutura bicíclica, constituída por un anel hexagonal de [[benceno]] fusionado cun anel pentagonal [[pirrol]] que contén [[nitróxeno]]. O indol está amplamente distribuído nos ambientes naturais, xa que poden producilo diversas [[bacteria]]s. Como molécula de [[sinalización celular]] o indol regula varios aspectos a fisioloxía bacteriana, como a formación de [[espora bacteriana|esporas]], estabilidade dos [[plásmido]]s, resistencia aos fármacos, formación de [[biopelícula]]s, e a [[virulencia]].<ref name="LeeLee2010">{{citeCita journalpublicación periódica|last1=Lee|first1=Jin-Hyung|last2=Lee|first2=Jintae|title=Indole as an intercellular signal in microbial communities|journal=FEMS Microbiology Reviews|year=2010|issn=01686445|doi=10.1111/j.1574-6976.2009.00204.x}}</ref> Un importante derivado do indol é o [[aminoácido]] [[triptófano]], o cal é o precursor do [[neurotransmisor]] [[serotonina]].<ref name=Lehninger/>

A química do indol empezou a desenvolverse co estudo da tintura [[índigo]]. O índigo pode converterse en [[isatina]] e despois en [[oxindol]]. Máis tarde, en 1866, [[Adolf von Baeyer]] reduciu o [[oxindol]] a indol utilizando po de [[cinc]].<ref name="baeyer1866">{{citeCita journalpublicación periódica|author = [[Adolf von Baeyer|Baeyer, A.]]|journal = [[Ann.]]|year = 1866|volume = 140|page = 295|doi = 10.1002/jlac.18661400306|title = Ueber die Reduction aromatischer Verbindungen mittelst Zinkstaub|issue = 3}}</ref> En 1869, este investigador propuxo unha fórmula para o indol (imaxe á esquerda).<ref name="baeyer1869">{{citeCita journalpublicación periódica|author = [[Adolf von Baeyer|Baeyer, A.]]; Emmerling, A.|journal = [[Chemische Berichte]]|year = 1869|volume = 2|page = 679|doi = 10.1002/cber.186900201268|title = Synthese des Indols}}</ref>

Certos derivados do indol foron importantes tinturas para uso industrial ata o final do [[século XIX]]. Na década de 1930, intensificouse o interese polo indol cando se chegou a saber que o núcleo do indol está presente en moitos [[alcaloide]]s importantes, e no [[triptófano]] e as [[auxina]]s, e esta segue sendo unha área de activa investigación hoxe en día.<ref name="vanorder1942">{{citeCita journalpublicación periódica|author = R. B. Van Order, H. G. Lindwall|journal = [[Chem. Rev.]]|year = 1942|volume = 30|pages = 69–96|doi = 10.1021/cr60095a004|title = Indole}}</ref>

O indol e os seus derivados poden tamén sintetizarse por diversos métodos.<ref name="gribble2000">{{citeCita journalpublicación periódica|author = Gribble G. W.|journal = [[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1]] |year = 2000|doi = 10.1039/a909834h|title = Recent developments in indole ring synthesis—methodology and applications|page = 1045|issue = 7}}</ref><ref name="cacchi2005">{{citeCita journalpublicación periódica|author = Cacchi, S.; Fabrizi, G.|journal = [[Chem. Rev.]]|doi = 10.1021/cr040639b|pmid = 16011327|title = Synthesis and Functionalization of Indoles Through Palladium-catalyzed Reactions|year = 2005|volume = 105|issue = 7|page = 2873}}</ref><ref name="humphrey2006">{{citeCita journalpublicación periódica|author = Humphrey, G. R.; Kuethe, J. T.|journal = [[Chem. Rev.]]|doi = 10.1021/cr0505270|pmid = 16836303|title = Practical Methodologies for the Synthesis of Indoles|year = 2006|volume = 106|issue = 7|page = 2875}}</ref>

Un dos métodos máis antigos e máis fiables para a síntese de indois substituídos é a [[síntese de indol de Fischer]], desenvolvida en 1883 por [[Hermann Emil Fischer|Emil Fischer]]. Aínda que a síntese do propio indol é complicada utilizando o método de Fischer, este utilízase a miúdo para xerar indois substituídos nas posicións 2- e 3. Porén, o indol pode tamén sintetizarse polo método de Fischer facendo reaccionar [[fenilhidrazina]] con [[ácido pirúvico]] seguindo coa [[descarboxilación]] do ácido indol-2-carboxílico formado. Isto realizouse nunha síntese nun só recipiente utilizando irradiación con microondas.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica|last1=Bratulescu|first1=George|title=A new and efficient one-pot synthesis of indoles|journal=Tetrahedron Letters|volume=49|page=984|year=2008|doi=10.1016/j.tetlet.2007.12.015|issue=6 }}</ref>

* Na [[reacción de Diels-Reese]] <ref>{{citeCita journalpublicación periódica|doi = 10.1002/jlac.19345110114|journal = [[Ann.]]|title = Synthesen in der hydroaromatischen Reihe. XX. Über die Anlagerung von Acetylen-dicarbonsäureester an Hydrazobenzol|year = 1934|author = Diels, Otto|volume = 511|page = 168|last2 = Reese|first2 = Johannes}}</ref><ref>{{citeCita journalpublicación periódica|title = An Extension of the Diels-Reese Reaction|author = Ernest H. Huntress, Joseph Bornstein, and William M. Hearon|journal = [[J. Am. Chem. Soc.]]|doi = 10.1021/ja01591a055|year = 1956|volume = 78|page = 2225|issue = 10}}</ref> o [[dimetil acetilenodicarboxilato]] reacciona coa [[hidrazina|difenilhidrazina]] a un [[aducto]], que en [[xileno]] dá ''dimetil indol-2,3-dicarboxilato'' e [[anilina]]. Con outros solventes, fórmanse outros produtos: con [[ácido acético glacial]] unha [[pirazolona]], e con [[piridina]] unha [[quinolina]].

A posición máis reactiva no indol para unha [[substitución aromática electrofílica]] é C-3, a cal é 10¹³ veces máis reactiva en certas reaccións que o [[benceno]]. Por exemplo, é [[alquilación|alquilado]] por unha serina fosforilada na biosíntese do aminoácido triptófano (ver figura máis arriba). A [[reacción de formilación]] de [[reacción de Vilsmeier-Haack|Vilsmeier-Haack]] do indol<ref name="james1959">{{citeCita journalpublicación periódica|author=James, P. N.; Snyder, H. R.|year=1959|title=Indole-3-aldehyde |journal=[[Organic Syntheses]]|volume=39|page=30| url=http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv4p0539}}</ref> ten lugar a temperaturas moderadas exclusivamente en C-3. Como o anel pirrólico é a porción máis reactiva do indol, a substitución electrofílica do anel carbocíclico (benceno) pode ter lugar só despois de que son substituídos N-1, C-2, e C-3.

O centro N-H ten un pK_a de 21 en [[dimetil sulfóxido|DMSO]], polo que cómpren bases moi fortes como o [[hidruro de sodio]] ou o [[N-Butyllitio|butil litio]] e condicións libres de auga para completar a desprotonación. Os derivados alcali metal resultantes poden reaccionar de dúas maneiras. Os sales máis [[enlace iónico|iónicos]] como os compostos de [[sodio]] ou [[potasio]] tenden a reaccionar con [[electrófilo]]s no nitróxeno-1, mentres que os compostos, máis [[covalente]]s, de [[magnesio]] (''[[reacción de Grignard|reactivos de Grignard]] de indol'') e, especialmente, os complexos de [[cinc]] tenden a reaccionar no carbono-3 (ver figura de máis abaixo). De xeito análogo, solventes apróticos [[polaridade química|polares]] como a [[dimetilformamida|DMF]] e o [[Dimetil sulfóxido|DMSO]] tenden a favorecer o ataque sobre o nitróxeno, mentres que os solventes non polares como o [[tolueno]] favorecen o ataque en C-3.<ref name="heaney1974">{{citeCita journalpublicación periódica|author=Heaney, H.; Ley, S. V.|year=1974|title=1-Benzylindole |journal=[[Organic Syntheses]]|volume=54|page=58| url=http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv6p0104}}</ref>

Bergman e Venemalm desenvolveron unha técnica para litiar a posición 2 de indois non substituídos.<ref name="bergman1992">{{citeCita journalpublicación periódica|author = Bergman, J.; Venemalm, L.|journal = [[J. Org. Chem.]]|doi = 10.1021/jo00034a058|title = Efficient synthesis of 2-chloro-, 2-bromo-, and 2-iodoindole|year = 1992|volume = 57|page = 2495|issue = 8}}</ref>

Alan Katritzky desenvolveu outra técnica para a litiación na posición 2 de indois non substituídos.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica|title = Facile Synthesis of 2-Substituted Indoles and Indolo[3,2-''b'']carbazoles from 2-(Benzotriazol-1-ylmethyl)indole|author = Alan R. Katritzky, Jianqing Li, Christian V. Stevens|journal = J. Org. Chem.|year = 1995|volume = 60|issue = 11|pages = 3401–3404|doi = 10.1021/jo00116a026|url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo00116a026}}</ref>

Só o enlace pi de C-2 e C-3 do indol pode experimentar [[reacción de cicloadición|reaccións de cicloadición]]. As variantes intramoleculares son a miúdo de maior rendemento que as cicloadicións intermoleculares. Por exemplo, Padwa ''et al.''<ref name="lynch2002">{{citeCita journalpublicación periódica|author = Lynch, S. M. ; Bur, S. K.; Padwa, A.|journal = [[Org. Lett.]]|doi = 10.1021/ol027024q|pmid = 12489950|title = Intramolecular Amidofuran Cycloadditions across an Indole π-Bond: An Efficient Approach to the ''Aspidosperma'' and ''Strychnos'' ''ABCE'' Core|year = 2002|volume = 4|issue = 26|page = 4643}}</ref> desenvolveron esta [[reacción de Diels-Alder]] para formar intermediarios de [[estricnina]] avanzados. Neste caso, o 2-aminofurano é o [[dieno]], mentres que o indol é o [[dienófilo]]. Os indois tamén sofren cicloadicións intramoleculares [2+3] e [2+2].

Malia os rendementos mediocres que se obteñen, as cicloadicións intermoleculares de derivados do indol están ben documentadas.<ref name="cox1995">Cox, E. D.; Cook, J. M. (1995). "The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction". Chemical Reviews 95 (6): 1797–1842. doi:10.1021/cr00038a004. [http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr00038a004]</ref><ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author = Gremmen, C.; Willemse, B.; Wanner, M. J.; Koomen, G.-J. | journal = [[Org. Lett.]] | volume = 2 | year = 2000 | pages = 1955–1958 | doi = 10.1021/ol006034t | title = Enantiopure Tetrahydro-&beta;-carbolines via Pictet-Spengler Reactions with N-Sulfinyl Tryptamines | issue = 13}}</ref><ref>a)'' The intermolecular Pictet-Spengler condensation with chiral carbonyl derivatives in the stereoselective syntheses of optically-active isoquinoline and indole alkaloids'' Enrique L. Larghi, Marcela Amongero, Andrea B. J. Bracca, and Teodoro S. Kaufman [[Arkivoc]] (RL-1554K) pp 98-153 '''2005''' ([http://arkat-usa.org/ark/journal/2005/I12_Lederkremer/1554/1554.asp Online Review]); b) Teodoro S. Kaufman “Synthesis of Optically-Active Isoquinoline and Indole Alkaloids Employing the Pictet-Spengler Condensation with Removable Chiral Auxiliaries Bound to Nitrogen”. in “New Methods for the Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles”; Ed.: J. L. Vicario. ISBN 81-7736-278-X. Research SignPost, Trivandrum, India. 2005. Chapter 4, pp. 99-147.</ref> Un exemplo é a [[reacción de Pictet-Spengler]] entre derivados do [[triptófano]] e [[aldehido]]s.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author = Bonnet, D.; Ganesan, A. | journal = [[J. Comb. Chem.]] | year = 2002 | volume = 4 | issue = 6 | pages = 546–548 | title = Solid-Phase Synthesis of Tetrahydro-&beta;-carbolinehydantoins via the N-Acyliminium Pictet-Spengler Reaction and Cyclative Cleavage | doi = 10.1021/cc020026h }}</ref> A reacción de Pictet-Spengler de derivados do indol, como o triptófano, orixina como produtos unha mestura de [[diastereómero]]s. A formación de múltiples produtos reduce o [[rendemento químico]] do produto desexado.