ATPase V: Diferenzas entre revisións

A '''ATPase V''' (ou '''V-ATPase'''<ref>V-ATPase é a denominación inglesa e tamén un símbolo utilizado para elas.</ref>) ou '''ATPase vacuolar''' ou '''ATPase H⁺ de tipo vacuolar''' é un [[encima]] antigo e moi conservado evolutivamente que desempeña funcións moi diversas nos organismos [[Eukarya|eucarióticos]].<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Nelson N, Perzov N, Cohen A, Hagai K, Padler V, Nelson H |title=The cellular biology of proton-motive force generation by V-ATPases |journal=J. Exp. Biol. |volume=203 |issue=Pt 1 |pages=89–95 |date=1 January 2000|pmid=10600677 |url=http://jeb.biologists.org/cgi/reprint/203/1/89 }}</ref> A ATPase V acidifica varios [[orgánulo]]s celulares e [[bomba de protóns|bombea protóns]] a través da [[membrana plasmática]] de numerosos tipos celulares. As ATPases V acoplan a enerxía da [[hidrólise do ATP]] co transporte de protóns a través de membranas intracelulares e da plasmática das células eucarióticas.

== Funcións das ATPases V ==

As ATPases V encóntranse nas membranas de moitos orgánulos, como os [[endosoma]]s, [[lisosoma]]s, e [[vesícula]]s secretoras, nos que desempeñan diversas funcións esenciais para o funcionamento deses orgánulos. Por exemplo, o [[gradiente de protóns]] a través da membrana vacuolar dos lévedos xerado por estas ATPases dirixe a captación de calcio ao interior dos [[vacúolo]]s por medio dun sistema antiportador de H⁺/Ca²⁺ <ref name=Ohya91>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Ohya Y, Umemoto N, Tanida I, Ohta A, Iida H, Anraku Y |title=Calcium-sensitive cls mutants of Saccharomyces cerevisiae showing a Pet- phenotype are ascribable to defects of vacuolar membrane H⁺-ATPase activity |journal=J. Biol. Chem. |volume=266 |issue=21 |pages=13971–7 |year=1991 |month=July |pmid=1830311 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=1830311}}</ref>. Na transmisión [[sinapse|sináptica]] das [[neurona]]s, as ATPases V acidifican as vesículas sinápticas.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Wienisch M, Klingauf J |title=Vesicular proteins exocytosed and subsequently retrieved by compensatory endocytosis are nonidentical |journal=Nat. Neurosci. |volume=9 |issue=8 |pages=1019–27 |date=August 2006 |pmid=16845386 |doi=10.1038/nn1739 }}</ref>

As ATPases vacuolares tamén se encontran nas [[membrana plasmática|membranas plasmáticas]] dunha ampla variedade de células como as [[célula intercada|células intercaladas]] dos [[ril]]es, [[osteoclasto]]s (células que reabsorben o óso), [[macrófago]]s, [[neutrófilo]]s, [[espermatozoide]]s, células do intestino medio de [[insecto]]s, e certas células [[tumor]]ais.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Izumi H |title=Cellular pH regulators: potentially promising molecular targets for cancer chemotherapy |journal=Cancer Treat. Rev. |volume=29 |issue=6 |pages=541–9 |date=December 2003 |pmid=14585264 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0305737203001063 |doi=10.1016/S0305-7372(03)00106-3|author-separator= |author2= Torigoe T |author3= Ishiguchi H |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref> As ATPases V da membrana plasmática están implicadas en procesos como a [[homeostase]] do [[pH]], [[Cotransporte|transporte acoplado]], e [[metástase]] tumoral. As ATPases V na membrana do [[acrosoma]] do espermatozoide acidifican o acrosoma. Esta acidificación activa as [[protease]]s necesarias para a perforación da membrana do ovo durante a fecundación. As ATPases V da membrana plasmática dos osteoclastos bombean protóns á superficie do [[tecido óseo]], o cal é necesario para a reabsorción ósea. Nas células intercaladas dos riles, estas ATPases bombean protóns á [[urina]], permitindo a reabsorción de [[bicarbonato]] ao sangue.

== Estrutura ==

A ATPase V de lévedo é a que mellor está caracterizada. Identificáronse polo menos 13 subunidades que forman o complexo funcional da ATPase V, que consta de dous dominios. As subunidades pertencen ao dominio V_o (subunidades asociadas á membrana) ou ao dominio V₁ (subunidades asociadas perifericamente). O dominio V₁ é responsable da [[hidrólise]] do ATP, mentres que o dominio V_o é responsable da translocación de protóns.

A porción V₁ inclúe 8 subunidades, da A á H, con tres copias das subunidades catalíticas A e B, tres copias das subunidades estator E e G, e unha copia das subunidades reguladoras C e H. Ademais, o dominio V₁ tamén contén as subunidades D e F, que forman un eixe de rotor central.<ref name=Kitagawa08>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Kitagawa N, Mazon H, Heck AJ, Wilkens S |title=Stoichiometry of the peripheral stalk subunits E and G of yeast V1-ATPase determined by mass spectrometry |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=6 |pages=3329–37 |date=February 2008 |pmid=18055462 |doi=10.1074/jbc.M707924200 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18055462}}</ref> O dominio V₁ contén [[isoforma]]s das subunidades específicas de tecido B, C, E, e G. As [[mutación]]s da isoforma B1 orixinan a enfermidade humana [[acidose]] tubular renal distal e a xordeira sensorineural.

A hidrólise do ATP nos sitios de unión do nucleótido catalítico na subunidade A impulsa a rotación dun talo central composto polas subunidades D e F, o cal á súa vez impulsa a rotación dun barril de subunidades c en relación coa subunidade a. A complexa estrutura da ATPase V foi determinada por medio das estruturas dos complexos atopados en ''Manduca sexta'' e lévedo que foron resoltos por miroscoia crioelectrónica de partícula única e tinguidura negativa, respectivamente.<ref name=Muench09>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Muench SP |title=Cryo-electron microscopy of the vacuolar ATPase motor reveals its mechanical and regulatory complexity |journal=J. Mol. Biol. |volume=386 |issue=4 |pages=989–99 |date=March 2009 |pmid=19244615 |doi=10.1016/j.jmb.2009.01.014 |author-separator= |author2= Huss M |author3= Song CF |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref> <ref name=Diepholz08>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Diepholz M, Börsch M, Böttcher B |title=Structural organization of the V-ATPase and its implications for regulatory assembly and disassembly |journal=Biochem. Soc. Trans. |volume=36 |issue=Pt 5 |pages=1027–31 |date=October 2008 |pmid=18793183 |doi=10.1042/BST0361027 |url=http://www.biochemsoctrans.org/bst/036/1027/bst0361027.htm}}</ref> <ref name=Zang08>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Zhang Z |title=Structure of the yeast vacuolar ATPase |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=51 |pages=35983–95 |date=December 2008 |pmid=18955482 |pmc=2602884 |doi=10.1074/jbc.M805345200 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18955482|author-separator= |author2= Zheng Y |author3= Mazon H |author4=and others |displayauthors=3 }}

</ref> Estas estruturas revelaron que a ATPase V ten unha rede de tres estatores, ligada por un colar denso formado polas subunidades C, H, e a, as cales, aínda que separan os dominios V₁ e V₀, non interaccionan co eixe do rotor central formado polas subunidades F, D, e d. A rotación deste eixe de rotor central causada pola hidrólise do ATP nas subunidades catalíticas AB orixina o movemento do barril de subunidades c que están despois da subunidade a, o cal impulsa o transporte de protóns a través da membrana. Propúxose unha estequiometría de dous protóns translocados por cada ATP hidrolizado.<ref name=Johnson82>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Johnson RG, Beers MF, Scarpa A |title=H⁺ ATPase of chromaffin granules. Kinetics, regulation, and stoichiometry |journal=J. Biol. Chem. |volume=257 |issue=18 |pages=10701–7 |year=1982 |month=September |pmid=6213624 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=6213624}}</ref>

Ademais das subunidades estruturais da ATPase V de lévedo, identificáronse proteínas asociadas que cómpren para a ensamblaxe. Estas proteínas asociadas son esenciais para a ensamblaxe do dominio V_o e denomínanse Vma12p, Vma21p, e Vma22p <ref name=Hirata93>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Hirata R, Umemoto N, Ho MN, Ohya Y, Stevens TH, Anraku Y |title=VMA12 is essential for assembly of the vacuolar H⁺-ATPase subunits onto the vacuolar membrane in Saccharomyces cerevisiae |journal=J. Biol. Chem. |volume=268 |issue=2 |pages=961–7 |year=1993 |month=January |pmid=8419376 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8419376}}

</ref> <ref name=Ho93>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Ho MN |title=VMA13 encodes a 54-kDa vacuolar H⁺-ATPase subunit required for activity but not assembly of the enzyme complex in Saccharomyces cerevisiae |journal=J. Biol. Chem. |volume=268 |issue=24 |pages=18286–92 |year=1993 |month=August |pmid=8349704 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8349704|author-separator= |author2= Hirata R |author3= Umemoto N |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref><ref name=Hill94/> <ref name=Jackson97>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Jackson DD, Stevens TH |title=VMA12 encodes a yeast endoplasmic reticulum protein required for vacuolar H⁺-ATPase assembly |journal=J. Biol. Chem. |volume=272 |issue=41 |pages=25928–34 |year=1997 |month=October |pmid=9325326 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9325326 |doi=10.1074/jbc.272.41.25928}}</ref>. Dúas das tres proteínas, a Vma12p e a Vma22p, forman un complexo que se une transitoriamente a Vph1p (subunidade a) para axudar á súa ensamblaxe e maduración <ref name=Hill94>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Hill KJ, Stevens TH |title=Vma21p is a yeast membrane protein retained in the endoplasmic reticulum by a di-lysine motif and is required for the assembly of the vacuolar H⁺-ATPase complex |journal=Mol. Biol. Cell |volume=5 |issue=9 |pages=1039–50 |year=1994 |month=September |pmid=7841520 |pmc=301125 |url=http://www.molbiolcell.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7841520 |doi=10.1091/mbc.5.9.1039}}

</ref><ref name=Hill95>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Hill KJ, Stevens TH |title=Vma22p is a novel endoplasmic reticulum-associated protein required for assembly of the yeast vacuolar H⁺-ATPase complex |journal=J. Biol. Chem. |volume=270 |issue=38 |pages=22329–36 |year=1995 |month=September |pmid=7673216 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7673216 |doi=10.1074/jbc.270.38.22329}}</ref> <ref name=Graham98>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Graham LA, Hill KJ, Stevens TH |title=Assembly of the yeast vacuolar H⁺-ATPase occurs in the endoplasmic reticulum and requires a Vma12p/Vma22p assembly complex |journal=J. Cell Biol. |volume=142 |issue=1 |pages=39–49 |year=1998 |month=July |pmid=9660861 |pmc=2133036 |url=http://www.jcb.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9660861 |doi=10.1083/jcb.142.1.39}}

</ref><ref name=Graham03>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Graham LA, Flannery AR, Stevens TH |title=Structure and assembly of the yeast V-ATPase |journal=J. Bioenerg. Biomembr. |volume=35 |issue=4 |pages=301–12 |date=August 2003 |pmid=14635776 |doi=10.1023/A:1025772730586 }}</ref>. A Vma21p coordina a ensamblaxe das subunidades de V_o e acompaña ao dominio V_o ata vesículas para o seu transporte ao [[aparato de Golgi]] <ref name=Malkus>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Malkus P, Graham LA, Stevens TH, Schekman R |title=Role of Vma21p in assembly and transport of the yeast vacuolar ATPase |journal=Mol. Biol. Cell |volume=15 |issue=11 |pages=5075–91 |date=November 2004 |pmid=15356264 |pmc=524777 |doi=10.1091/mbc.E04-06-0514 |url=http://www.molbiolcell.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15356264}}

=== V₁ ===

O dominio V₁ da ATPase V é o sitio da hidrólise do ATP. Este dominio soluble consta dun hexámero de subunidades A e B alternantes, un rotor central D, estatores periféricos G e E, e subunidades reguladoras C e H. A hidrólise do ATP impulsa un cambio conformacional nas seis interfaces A|B e con elo a rotación do rotor central D. A diferenza da [[ATP sintase]], o dominio V₁ non é unha ATPase activa cando está disociado.

==== Subunidade C ====

A ATPase vacuolar C representa a subunidade [[C-terminal]] que é parte do complexo V1, e está localizada na interface entre os complexos V1 e V0.<ref name="pmid15951435">{{citeCita journalpublicación periódica | author = Inoue T, Forgac M | title = Cysteine-mediated cross-linking indicates that subunit C of the V-ATPase is in close proximity to subunits E and G of the V1 domain and subunit a of the V0 domain | journal = J. Biol. Chem. | volume = 280 | issue = 30 | pages = 27896–903 |date=July 2005 | pmid = 15951435 | doi = 10.1074/jbc.M504890200 | url = }}</ref>

A subunidade C xoga un papel esencial no control da ensamblaxe da ATPase vacuolar, actuando como un estator flexible que mantén unida as partes [[catálise|catalítica]] (V1) e de membrana (V0) do encima.<ref name="pmid15540116">{{citeCita journalpublicación periódica | author = Drory O, Frolow F, Nelson N | title = Crystal structure of yeast V-ATPase subunit C reveals its stator function | journal = EMBO Rep. | volume = 5 | issue = 12 | pages = 1148–52 |date=December 2004 | pmid = 15540116 | pmc = 1299189 | doi = 10.1038/sj.embor.7400294 | url = }}</ref> A liberación da subunidade C do complexo da ATPase causa a disociación dos subcomplexos V1 e V0, o cal é un importante mecanismo para o control da actividade da ATPase vacuolar na célula. Esencialmente, crear un alto [[gradiente electroquímico]] e baixo pH, activa o encima para formar máis ATP.

==== Subunidade G ====

==== Subunidade H ====

=== V_o ===

==== Subunidade I ====

==== Subunidade d ====

===== Subunidade d2 =====

==== Subunidade c ====

== Ensamblaxe da ATPase vacuolar ==

A ATPase V de lévedo non se pode ensamblar cando algún dos xenes que codifican as subunidades é eliminado excepto para as subunidades H e c" <ref name=Whyteside05>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Whyteside G, Gibson L, Scott M, Finbow ME |title=Assembly of the yeast vacuolar H⁺-ATPase and ATP hydrolysis occurs in the absence of subunit c |journal=FEBS Lett. |volume=579 |issue=14 |pages=2981–5 |year=2005 |month=June |pmid=15907326 |doi=10.1016/j.febslet.2005.04.049 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014-5793(05)00524-7}}</ref> <ref name=Forgac99>*{{citeCita journalpublicación periódica |author=Forgac M |title=The vacuolar H⁺-ATPase of clathrin-coated vesicles is reversibly inhibited by S-nitrosoglutathione |journal=J. Biol. Chem. |volume=274 |issue=3 |pages=1301–5 |year=1999 |month=January |pmid=9880499 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9880499 |doi=10.1074/jbc.274.3.1301}}</ref> <ref name=Stevens97>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Stevens TH, Forgac M |title=Structure, function and regulation of the vacuolar H⁺-ATPase |journal=Annu. Rev. Cell Dev. Biol. |volume=13 |issue= |pages=779–808 |year=1997 |pmid=9442887 |doi=10.1146/annurev.cellbio.13.1.779 |doi=10.1146/annurev.cellbio.13.1.779?url_ver=Z39.88-2003}}</ref>. Sen subunidade H, a ATPase V ensámblase pero non é activa,<ref name =Ho93/><ref name=Parra00>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Parra KJ, Keenan KL, Kane PM |title=The H subunit (Vma13p) of the yeast V-ATPase inhibits the ATPase activity of cytosolic V1 complexes |journal=J. Biol. Chem. |volume=275 |issue=28 |pages=21761–7 |date=July 2000 |pmid=10781598 |doi=10.1074/jbc.M002305200 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10781598}}</ref> e a perda da subunidade c" causa o desacoplamento da actividae encimática.<ref name=Whyteside05/>

Os mecanismos precisos polos cales se produce a ensamblaxe das ATPases vacuolares son aínda controvertidos, e hai evidencias que suxiren dúas posibilidades distintas. A análise mutacional e os ensaios ''in vitro'' mostraron que os dominios V_o e V₁ preensamblados poden combinarse para formar un complexo nun proceso chamado ensamblaxe independente. Entre os apoios á idea da ensamblaxe independente están que o dominio V_o ensamblado pode encontrarse no [[vacúolo]] en ausencia do dominio V₁, mentres que se poden encontrar dominios V₁ libres no [[citoplasma]] e non no vacúolo. <ref name=Kane95>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Kane PM |title=Disassembly and reassembly of the yeast vacuolar H⁺-ATPase in vivo |journal=J. Biol. Chem. |volume=270 |issue=28 |pages=17025–32 |year=1995 |month=July |pmid=7622524 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7622524 |doi=10.1074/jbc.270.28.17025|doi_inactivedate=2014-01-31 }}</ref> <ref name=Sumner95>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Sumner JP, Dow JA, Earley FG, Klein U, Jäger D, Wieczorek H |title=Regulation of plasma membrane V-ATPase activity by dissociation of peripheral subunits |journal=J. Biol. Chem. |volume=270 |issue=10 |pages=5649–53 |date=March 1995 |pmid=7890686 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7890686 |doi=10.1074/jbc.270.10.5649}}</ref> Ao contrario, os experimentos de caza de pulso (''pulse-chase'') ''in vivo'' revelaron que hai interaccións temperás entre subunidades de V_o e V₁, concretamente, as subunidades a e B, o que parece indicar que as subunidades se engaden paso a paso para formar un só complexo nun proceso de ensamblaxe concertado. <ref name=Kane99>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Kane PM, Tarsio M, Liu J |title=Early steps in assembly of the yeast vacuolar H⁺-ATPase |journal=J. Biol. Chem. |volume=274 |issue=24 |pages=17275–83 |year=1999 |month=June |pmid=10358087 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10358087 |doi=10.1074/jbc.274.24.17275}}</ref>

== Evolución da ATPase vacuolar ==

== Regulación da actividade da ATPase vacuolar ==

A regulación ''in vivo'' da actividade da ATPase vacuolar realízase pola disocaición reversible do dominio V₁ do dominio V_o. Despois da ensamblaxe inicial, tanto a ATPase V do insecto ''[[Manduca sexta]]'' coma a de lévedo poden desensamblarse reversiblemente nos dominios V_o e V₁ libres despois de 2 a 5 minutos de privación de [[glicosa]]<ref name=Kane95/>. A desensamblaxe reversible pode ser un mecanismo xeral para regular a actividade da ATPase V, xa que existe en lévedos e insectos. Proponse que a reensamblaxe é axudada por un complexo chamado RAVE (regulador da H⁺-ATPase das membranas vacuolares e [[endosoma|endosómicas]]).<ref name=KaneSmardon03>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Kane PM, Smardon AM |title=Assembly and regulation of the yeast vacuolar H⁺-ATPase |journal=J. Bioenerg. Biomembr. |volume=35 |issue=4 |pages=313–21 |year=2003 |month=August |pmid=14635777 |doi=10.1023/A:1025724814656 }}</ref> A desensamblaxe e reensamblaxe das ATPases V non require a síntese de novas proteínas pero necesita unha rede [[microtúbulo|microtubular]] intacta.<ref name=Holliday00>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Holliday LS |title=The amino-terminal domain of the B subunit of vacuolar H⁺-ATPase contains a filamentous actin binding site |journal=J. Biol. Chem. |volume=275 |issue=41 |pages=32331–7 |year=2000 |month=October |pmid=10915794 |doi=10.1074/jbc.M004795200 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10915794|author-separator= |author2= Lu M |author3= Lee BS |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref>

== Doenzas humanas ==

=== Osteopetrose ===

[[Osteopetrose]] é un termo xenérico co que se designa un grupo de condicións herdables nas cales se produce un defecto na [[resorción ósea]] feita polos [[osteoclasto]]s. En humanos danse tanto a osteopetrose dominante coma a recesiva.<ref name=Michigami02>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Michigami T |title=Novel mutations in the a3 subunit of vacuolar H⁺-adenosine triphosphatase in a Japanese patient with infantile malignant osteopetrosis |journal=Bone |volume=30 |issue=2 |pages=436–9 |year=2002 |month=February |pmid=11856654 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S8756328201006846 |doi=10.1016/S8756-3282(01)00684-6|author-separator= |author2= Kageyama T |author3= Satomura K |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref> <ref name=Frattini00/> A osteopetrose autosómica dominante produce síntomas leves nos adultos, que experimentan frecuentes fracturas óseas debido á fraxilidade dos ósos. <ref name=Michigami02/> Hai unha forma máis grave de osteopetrose que se denomina osteopetrose maligna infantil autosómica recesiva. <ref name=Frattini00>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Frattini A |title=Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis |journal=Nat. Genet. |volume=25 |issue=3 |pages=343–6 |date=July 2000 |pmid=10888887 |doi=10.1038/77131 |author-separator= |author2= Orchard PJ |author3= Sobacchi C |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref> <ref name=Sobacchi01>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Sobacchi C |title=The mutational spectrum of human malignant autosomal recessive osteopetrosis |journal=Hum. Mol. Genet. |volume=10 |issue=17 |pages=1767–73 |date=August 2001 |pmid=11532986 |url=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11532986 |doi=10.1093/hmg/10.17.1767|author-separator= |author2= Frattini A |author3= Orchard P |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref> <ref name=Fasth99>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Fasth A, Porras O |title=Human malignant osteopetrosis: pathophysiology, management and the role of bone marrow transplantation |journal=Pediatr Transplant |volume=3 |issue=Suppl 1|pages=102–7 |year=1999 |pmid=10587979 |url=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=1397-3142&date=1999&volume=3&issue=&spage=102 |doi=10.1034/j.1399-3046.1999.00063.x}}</ref> Identificáronse tres xenes que son responsables da osteopetrose recesiva humana, os cales están directamente implicados na xeración de protóns e nas vías de [[secreción]] que son esenciais para a reabsorción ósea. Un deses xenes é o da [[anhidrase carbónica]] II, que cando está mutado causa osteopetrose con [[acidose tubular renal]] (tipo 3). <ref name=Sly83>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Sly WS, Hewett-Emmett D, Whyte MP, Yu YS, Tashian RE |title=Carbonic anhydrase II deficiency identified as the primary defect in the autosomal recessive syndrome of osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral calcification |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=80 |issue=9 |pages=2752–6 |date=May 1983 |pmid=6405388 |pmc=393906 |url=http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=6405388 |doi=10.1073/pnas.80.9.2752|bibcode = 1983PNAS...80.2752S |last2=Hewett-Emmett |last3=Whyte |last4=Yu |last5=Tashian }}</ref> As mutacións do xene do canal de cloruros ClC7 tamén orixinan tanto osteopetrose dominante coma recesiva. <ref name=Michigami02/> Aproximadamente o 50% dos pacientes con osteopetrose maligna infantl recesiva teñen mutacións no xene da subunidade a isoforma a3 da ATPase V. <ref name=Sobacchi01/> <ref name=Kornak00/><ref name=Frattini03>

{{citeCita journalpublicación periódica |author=Frattini A |title=Chloride channel ClCN7 mutations are responsible for severe recessive, dominant, and intermediate osteopetrosis |journal=J. Bone Miner. Res. |volume=18 |issue=10 |pages=1740–7 |date=October 2003 |pmid=14584882 |doi=10.1359/jbmr.2003.18.10.1740 |author-separator= |author2= Pangrazio A |author3= Susani L |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref> En humanos, identificáronse 26 mutacións no xene da subunidade a isoforma a3 na ATPase V, que se encontra en osteoclastos, que orixina a doenza ósea osteopetrose autosómica recesiva. <ref name=Frattini00/> <ref name=Kornak00>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Kornak U |title=Mutations in the a3 subunit of the vacuolar H⁺-ATPase cause infantile malignant osteopetrosis |journal=Hum. Mol. Genet. |volume=9 |issue=13 |pages=2059–63 |year=2000 |month=August |pmid=10942435 |url=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10942435 |doi=10.1093/hmg/9.13.2059|author-separator= |author2= Schulz A |author3= Friedrich W |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref><ref name=Sobacchi01/> <ref name=Susani04>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Susani L |title=TCIRG1-dependent recessive osteopetrosis: mutation analysis, functional identification of the splicing defects, and in vitro rescue by U1 snRNA |journal=Hum. Mutat. |volume=24 |issue=3 |pages=225–35 |date=September 2004 |pmid=15300850 |doi=10.1002/humu.20076 |author-separator= |author2= Pangrazio A |author3= Sobacchi C |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref>

=== Acidose tubular renal distal ===

A importancia da actividade da ATPase V na secreción renal de protóns está suliñada pola enfermidade hereditaria [[acidose tubular renal]] distal. En todos os casos, a acidose tubular renal orixínase polo fallo dos mecanismos renais normais que regulan o pH sistémico. Hai catro tipos de acidose tubular renal. O tipo 1 é a acidose tubular renal distal e orixínase polo fallo no [[conduto colector cortical]] para acidificar o pH da [[urina]] por debaixo de 5. <ref name=Alper02>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Alper SL |title=Genetic diseases of acid-base transporters |journal=Annu. Rev. Physiol. |volume=64 |issue= |pages=899–923 |year=2002 |pmid=11826292 |doi=10.1146/annurev.physiol.64.092801.141759 |doi=10.1146/annurev.physiol.64.092801.141759?url_ver=Z39.88-2003}}</ref> Algúns pacientes con acidose tubular renal distal autosómica recesiva tamén presentan unha [[xordeira sensorineural]].<ref name=Karet99>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Karet FE |title=Mutations in the gene encoding B1 subunit of H⁺-ATPase cause renal tubular acidosis with sensorineural deafness |journal=Nat. Genet. |volume=21 |issue=1 |pages=84–90 |year=1999 |month=January |pmid=9916796 |doi=10.1038/5022 |author-separator= |author2= Finberg KE |author3= Nelson RD |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref> A herdanza deste tipo de acidose tubular renal depende de mutacións na subunidade isoforma B1 da ATPase V ou na isoforma a4 ou mutacións da [[banda 3]] (tamén chamada AE1), un intercambiador Cl^- /HCO3^-. <ref name=Stehberger03/><ref name=Karet99/> <ref name=Karet98>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Karet FE |title=Mutations in the chloride-bicarbonate exchanger gene AE1 cause autosomal dominant but not autosomal recessive distal renal tubular acidosis |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=95 |issue=11 |pages=6337–42 |date=May 1998 |pmid=9600966 |pmc=27686 |url=http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9600966 |bibcode=1998PNAS...95.6337K |last2=Gainza |last3=Gyory |last4=Unwin |last5=Wrong |last6=Tanner |last7=Nayir |last8=Alpay |last9=Santos |doi=10.1073/pnas.95.11.6337|author-separator= |displayauthors=3 |last10=Hulton |first10=S. A. |last11=Bakkaloglu |first11=A. |last12=Ozen |first12=S. |last13=Cunningham |first13=M. J. |last14=Di Pietro |first14=A. |last15=Walker |first15=W. G. |last16=Lifton |first16=R. P. }}</ref> Sábese que hai doce mutacións diferentes na isoforma B1 da ATPase V <ref name=Stover02/> e vinte e catro mutacións na a4 que orixinan a acidose tubular renal distal. <ref name=Karet99/><ref name=Stover02>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Stover EH |title=Novel ATP6V1B1 and ATP6V0A4 mutations in autosomal recessive distal renal tubular acidosis with new evidence for hearing loss |journal=J. Med. Genet. |volume=39 |issue=11 |pages=796–803 |date=November 2002 |pmid=12414817 |pmc=1735017 |url=http://jmg.bmj.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12414817 |doi=10.1136/jmg.39.11.796|author-separator= |author2= Borthwick KJ |author3= Bavalia C |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref> Os estudos de [[PCR]] e [[transcrición inversa]] mostraron a expresión da subunidade a4 nas células intercaladas renais e na [[cóclea]] do oído. <ref name=Stover02/> A acidose tubular renal distal causada por mutacións no xene da subunidade a4 nalgúns casos pode asociarse coa xordeira debido ao fallo na acidificación normal da [[endolinfa]] do [[oído interno]].<ref name=Stehberger03>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Stehberger PA |title=Localization and regulation of the ATP6V0A4 (a4) vacuolar H⁺-ATPase subunit defective in an inherited form of distal renal tubular acidosis |journal=J. Am. Soc. Nephrol. |volume=14 |issue=12 |pages=3027–38 |year=2003 |month=December |pmid=14638902 |url=http://jasn.asnjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14638902 |doi=10.1097/01.ASN.0000099375.74789.AB|author-separator= |author2= Schulz N |author3= Finberg KE |author4=and others |displayauthors=3 }}</ref>

== Nomenclatura ==

== Notas ==

=== Outros artigos ===

* [[ATP sintase]]

* [[ATPase]]

* [[ATPase F]]

* [[ATPase Na+/K+]]