Abrir o menú principal

Cambios

m
Bot: Cambio o modelo: Cite journal
== Desdiferenciación ==
[[Ficheiro:Dedifferentiated liposarcoma - intermed mag.jpg|miniatura|dereita|[[Micrografía]] dun [[liposarcoma]] con certa diferenciación, que non é identificable como liposarcoma (beira esquerda da imaxe), e un compoñente diferenciado con [[lipoblasto]]s e incremento da [[vaso sanguíneo|vascularización]] (á dereita na imaxe). O [[tecido adiposo]] completamente diferenciado, morfoloxicamente benigno (no centro da imaxe) ten poucos vasos sanguíneos. [[Tinguidura de hematoxilina-eosina]].]]
A desdiferenciación é un proceso celular que se dá en formas de vida basais, como en [[verme]]s e [[anfibio]]s nos cales un célula diferenciada parcial ou terminalmente volve a un estado de desenvolvemento previo máis indiferenciado, o que xeralmente forma parte dun proceso [[rexeneración (bioloxía)|rexenerativo]].<ref name="dediff1">{{citeCita journalpublicación periódica |author=Stocum DL |title=Amphibian regeneration and stem cells |journal=Curr. Top. Microbiol. Immunol. |volume=280 |pages=1–70 |year=2004 |pmid=14594207 |doi=10.1007/978-3-642-18846-6_1 |series=Current Topics in Microbiology and Immunology |isbn=978-3-540-02238-1 }}</ref><ref name="dediff2">{{citeCita journalpublicación periódica |author=Casimir CM, Gates PB, Patient RK, Brockes JP |title=Evidence for dedifferentiation and metaplasia in amphibian limb regeneration from inheritance of DNA methylation |journal=Development |volume=104 |issue=4 |pages=657–668 |url=http://dev.biologists.org/cgi/content/abstract/104/4/657 |date=1988-12-01 |pmid=3268408}}</ref> A desdiferenciación tamén ocorre en plantas.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Giles KL |title=Dedifferentiation and Regeneration in Bryophytes: A Selective Review |journal=New Zealand Journal of Botany |volume=9 |pages=689–94 |url=http://www.rsnz.org/publish/nzjb/1971/47.php |doi=10.1080/0028825x.1971.10430231}}</ref> As células en [[cultivo celular]] poden perder as propiedades que orixinalmente tiñan, como a expresión de certas proteínas, ou cambian de forma. Este proceso tamén se denomina desdiferenciación.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Schnabel M, Marlovits S, Eckhoff G, ''et al.'' |title=Dedifferentiation-associated changes in morphology and gene expression in primary human articular chondrocytes in cell culture |journal=Osteoarthr. Cartil. |volume=10 |issue=1 |pages=62–70 |date=January 2002 |pmid=11795984 |doi=10.1053/joca.2001.0482 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1063458401904820}}</ref>
 
Algúns investigadores opinan que a dsdiferenciación é unproceso aberrante do ciclo de desenvolvemento normal, que pode orixinar un cancro,<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |doi=10.2307/3431838 |author=Sell S |title=Cellular origin of cancer: dedifferentiation or stem cell maturation arrest? |journal=Environ. Health Perspect. |volume=101 |issue=Suppl 5 |pages=15–26 |date=December 1993 |pmid=7516873 |pmc=1519468 |jstor=3431838}}</ref> pero outros cren que é unha parte natural da resposta inmune que perderon os humanos nalgún momento pasado como resultado da súa [[evolución]].
 
Descubriuse unha pequena molécula chamada [[reversina]], que é un análogo de [[purina]], que induce a desdiferenciación dos [[miotubo]]s. Estas células desdiferenciadas poden despois rediferenciarse en [[osteoblasto]]s e [[adipocito]]s.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Tsonis PA |title=Stem cells from differentiated cells |journal=Mol. Interv. |volume=4 |issue=2 |pages=81–3 |date=April 2004 |pmid=15087480 |doi=10.1124/mi.4.2.4 |url=http://molinterv.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15087480}}</ref>
 
=== Métodos de desdiferenciación ===
==== Importancia do control epixenético ====
 
Lister R. et. al. nunha publicación de 2011 avaliaron a extensión e complexidade do papel dos procesos epixenéticos na determinación da diferenciación que vai sufrir unha célula <ref name = "Lister">{{citeCita journalpublicación periódica |pmid=21289626 |doi=10.1038/nature09798 |author=Lister R, ''et al'' |title=Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells |journal=Nature |year=2011 |volume= 471 |issue=7336 |pages=68–73 |pmc=3100360|bibcode = 2011Natur.471...68L }}</ref> mediante a programación epixenómica aberrante de [[célula nai pluripotente inducida|células nais pluripotentes inducidas]] humanas (iPSCs). Como as células nais pluripotentes inducidas se cre que imitan as [[célula nai embrionaria|células nais embrionarias]] (ESC) nas súas propiedades pluripotentes, deberían existir poucas diferenzas epixenéticas entre elas. Para comprobaren esta predición, os autores realizaron o perfil de xenoma completo dos patróns de [[metilación do ADN]] en varias células nais embrionarias humanas, en iPSC, e en liñas de células proxenitoras.
 
No experimeto de Lister et al. reprogramáronse células [[adipocito|adiposas]] femininas, do [[pulmón]] [[fibroblasto]]s, e fibroblastos do [[prepucio]] a un estado pluripotente inducido cos xenes [[OCT4]], [[SOX2]], [[KLF4]], e [[MYC]]. Comparáronse os patróns de metilación do ADN en ESCs, iPSCs, e células somáticas, e observáronse semellanzas significativas nos niveis de [[metilación]] entre células pluripotentes inducidas e embrionarias. Arredor do 80% dos [[sitio CpG|dinucleótidos CG]] nas ESCs e iPSCs estaban metilados, e igualmente o estaban só o 60% dos dinucleótidos CG nas células somáticas. Ademais, as células somáticas posúían mínimos niveis de metilación de citosinas fóra dos dinucleótidos CG, mentres que as células pluripotentes inducidas posuían niveis similares de metilación que as células embrionais, entre o 0,5 e o 1,5%. Así, en correspondencia coas súas respectivas actividades transcricionais,<ref name="Lister"/> os patróns de metilación do ADN, polo menos a nivel xenómico, son similares en ESCs e en iPSCs.
 
===== Factores pioneiros (Oct4, Sox2, Nanog) =====
Tres [[factor pioneiro|factores pioneiros]] de transcrición, OCT4, SOX2, e [[proteína Homeobox NANOG|NANOG]], o primeiro dos cales utilizado na reprogramación iPSC, exprésanse fortemente en células nais embrionais indeferenciadas e son necesarios para o mantemento da súa [[pluripotencia]].<ref name = "Christophersen">{{citeCita journalpublicación periódica |pmid= 20975044 |doi=10.1084/jem.20101438 |author=Christophersen NS, Helin K |title=Epigenetic control of embryonic stem cell fate |journal=J Exp Med |year=2010 |volume=207 |issue=11 |pages=2287–95 |pmc= 2964577}}</ref> Crese que o fan por medio de alteracións da estrutura da [[cromatina]], como a [[modificación de histonas]] e a metilación do ADN, para restrinxir ou permitir a transcrición dos xenes diana.
 
===== Complexo represivo Polycomb (PRC2) =====
No campo do [[silenciamento de xenes]], o [[PRC2|complexo represivo Polycomb 2]], que é unha das dúas clases da familia de [[proteínas do grupo Polycomb]] (PcG), cataliza a di- e trimetilación da [[histona]] H3 na lisina 27 (H3K27me2/me3).<ref name="Christophersen"/><ref name = "Guenther">{{citeCita journalpublicación periódica |pmid=20616255 |doi=10.1126/science.1193995 |author=Guenther MG, Young RA |title=Repressive Transcription |journal=Science |year=2010 |volume=329 |issue=5988 |pages=150–1 |pmc=3006433|bibcode = 2010Sci...329..150G }}</ref> Ao unirse ao nucleosoma etiquetado con H3K27me2/3, a PRC1 (que tamén é un complexo da familia de proteínas PcG) cataliza a mono-[[ubiquitina|ubiquitinilación]] da histona H2A na lisina 119 (H2AK119Ub1), bloqueando a actividade da [[ARN polimerase II]] e dando lugar a unha supresión transcricional.<ref name="Christophersen"/> As células nais embrionais con [[knockout de xenes|knockout]] para PcG non se diferencian eficazmente nas tres capas xerminais, e a deleción dos xenes PRC1 e PRC2 produce un incremento da expresión de xenes afiliados a liñaxe e unha diferenciación fóra do programa normal.<ref name="Christophersen"/> Presumiblemente, os complexos PcG son responsables da represión transcricional de xenes que promoven a diferenciación e o desenvolvemento.
 
===== Grupo de proteínas Trithorax (TrxG) =====
Alternativamente, despois de recibiren sinais de diferenciación, as proteínas PcG recrútanse nos promotores de factores de transcrición de pluripotencia. As células nais embrionais deficientes en PcG poden empezar a diferenciarse pero non poden manter o fenotipo diferenciado.<ref name="Christophersen"/> Simultaneamente, os xenes que promocionan a diferenciación e desenvolvemento son activados polos reguladores da cromatina do grupo Trithorax (TrxG) e perden a súa represión.<ref name="Christophersen"/><ref name = "Guenther"/> As proteínas TrxG son recrutadas en rexións con alta actividade transcricional, nas que catalizan a trimetilación da histona H3 na lisina 4 (H3K4me3) e promoven a activación de xenes por medio da [[acetilación]] de histonas.<ref name = "Guenther"/> As PcG e os complexos TrxG establecen unha competición directa e crese que son funcionalmente antagonistas, creando en [[loci]] que promoven o desenvolvemento e diferenciación, o que se denomina “dominio bivalente” e fan que estes xenes sensibles sufran unha rápida indución ou represión.<ref name = "Meissner">{{citeCita journalpublicación periódica |pmid=20944600 |doi=10.1038/nbt.1684 |author=Meissner A |title=Epigenetic modifications in pluripotent and differentiated cells |journal=Nat Biotechnol |year= 2010 |volume=28 |issue=10 |pages=1079–88}}</ref>
 
===== Metilación do ADN =====
 
===== Posicionamento de nucleosomas =====
Aínda que a secuencia de ADN de case todas as células dun organismo é a mesma, os patróns de unión dos [[factor de transcrición|factores de transcrición]] e os patróns correspondentes de expresión xénica son diferentes. En grande medida, as diferenzas na unión de factores de transcrición están determinados pola accesibilidade á cromatina dos seus sitios de unión por medio de [[modificación de histonas]] e/ou [[factor pioneiro|factores pioneiros]]. En particular, é importante saber se un [[nucleosoma]] está cubrindo un sitio de unión xenómico ou non. Estudos recentes dilucidaron o papel do posicionamento de nucleosomas durante o desenvolvemento de células nais.<ref name = "Teif_et_al">{{citeCita journalpublicación periódica |pmid=23085715 | doi=10.1038/nsmb.2419 |author=Teif VB, Vainshtein Y, Caudron-Herger M, Mallm JP, Marth C, Höfer T, Rippe K. |title= Genome-wide nucleosome positioning during embryonic stem cell development |journal=Nat Struct Mol Biol. |year= 2012 | volume=19 |issue=11 |pages=1185–92}}</ref>
 
==== Papel da sinalización no control epixenético ====
 
Pénsase que a [[sinalización celular]] inflúe no proceso epixenético que goberna a diferenciación celular. Esta influencia debería existir, xa que é razoable pensar que a sinalización extrínseca pode levar a unha remodelación epixenética, igual que pode levar a cambios na expresión xénica por medio da activación ou represión de diferentes factores de transcrición. Disponse de poucos datos directos sobre os sinais específicos que inflúen no [[epixenoma]], e a maioría do noso coñecemento actual consiste en especulacións sobre candidatos plausibles a reguladores da remodelación epixenética.<ref name = "Mohammad">{{citeCita journalpublicación periódica |pmid=20944593 |doi=10.1038/nbt1010-1033 |author=Mohammad HP, Baylin SB |title=Linking cell signaling and the epigenetic machinery |journal=Nat Biotechnol |year=2010 |volume=28 |issue=10 |pages=1033–8}}</ref> Neste artigo discutirase primeiro os principais candidatos que se cre están implicados na indución e o mantemento das células nais embrionais e da súa proxenie diferenciada, e despois verase un exemplo de vías de sinalización específicas nas cales existe máis evidencia directa deste papel no cambio epixenético.
 
O primeiro candidato principal é a [[vía de sinalización Wnt]]. A vía Wnt está implicada en todos os estadios de diferenciación, e o [[ligando]] Wnt3a pode substituír a sobreexpresión de c-Myc na xeración de células nais pluripotentes inducidas.<ref name = "Mohammad"/> Por outra parte, a alteración da ß-[[catenina]], un compoñente da vía de sinalización Wnt, dá lugar a unha diminución da proliferación dos proxenitores neurais.
Os [[factor de crecemento|factores de crecemento]] compoñen o segundo maior conxunto de candidatos para ser reguladores epixenéticos da diferenciación celular. Estes morfóxenos son fundamentais para o desenvolvemento, e inclúen as [[proteínas morfoxenéticas do óso]], os [[factor de crecemento transformante|factores de crecemento transformantes]] (TGFs), e os [[factor de crecemento de fibroblastos|factores de crecemento de fibroblastos]] (FGFs). Os TGFs e FGFs manteñen a expresión de OCT4, SOX2, e NANOG por unha sinalización ''[[augas abaixo]]'' das proteínas [[SMAD (proteína)|Smad]].<ref name = "Mohammad"/> A depleción de factores de crecemento promove a diferenciación de células nais embrionais, mentres que os xenes con cromatina bivalente poden facerse máis restritivos ou máis permisivos na súa transcrición.<ref name = "Mohammad"/>
 
Outras vías de sinalización considéranse tamén candidatos principais. As [[citocina]]s [[factor inhibidor da leucemia|factores inhibidores da leucemia]] están asociadas co mantemento das células nais embrionais de rato en estado indiferenciado. Isto conséguese por medio da activación nelas da vía Jak-STAT3, a cal é necesaria e suficiente para manter a pluripotencia destas células nais embrionais de rato.<ref name = "Niwa">{{citeCita journalpublicación periódica |pmid=9649508 |doi=10.1101/gad.12.13.2048 |author=Niwa H, Burdon T, Chambers I, Smith A |title=Self-renewal of pluripotent embryonic stem cells is mediated via activation of STAT3 |journal=Genes Dev |year=1998 |volume=12 |issue=13 |pages=2048–60 |pmc=316954}}</ref> O [[ácido retinoico]] pode inducir a diferenciación das células embrionais humanas e de rato,<ref name = "Mohammad"/> e a [[sinalización Notch]] está implicada na proliferación e autorenovación de células nais. Finalmente, o [[Sonic hedgehog]]<ref>Significa ourizo sónico, unha proteína, pero normalmente non se traduce. Identificouse primeiro no xene de ''Drosophila'' hedgehog, cuxos mutantes estaban cubertos de dentículos e parecían ourizos na etapa de embrión.</ref>, ademais do seu papel como morfóxeno, promove a diferenciación de células nais embrionarias e a autorrenovación de células nais somáticas.<ref name = "Mohammad"/>
 
O problema é que a posible intervención destas vías de sinalización no cotrol da diferenciación infírese principalmente sobre a base do seu papel no desenvolvemento e diferenciación celular. Aínda que a regulación epixenética é necesaria para dirixir a diferenciación celular, non é suficiente para este proceso. A modulación directa da expresión xénica por medio da modificación de [[factor de transcrición|factores de transcrición]] xoga un papel clave que debe distinguirse dos cambios epixenéticos herdables que poden persistir mesmo en ausencia dos sinais ambientais orixinais. Só hai unhs poucos exemplos actualmente de vías de sinalización que orixinen cambios epixenéticos que alteran o destino da célula, e un deles é a expresión de Sonic hedgehog.
 
A expresión de Shh (Sonic hedgehog) regula á alza a produción de [[Bmi1]], un compoñente do complexo PcG, que recoñece a H3K27me3. Isto ocorre dun modo dependente de Gli, xa que [[Gli1]] e [[Gli2]] son efectores de ''augas abaixo'' da [[vía de sinalización Hedgehog]]. En cultivo, Bmi1 media a capacidade da vía Hedgehog de promover a autorrenovación das células nais mamarias humanas.<ref name = "Liu">{{citeCita journalpublicación periódica |pmid=16778178 |doi=10.1158/0008-5472.CAN-06-0054 |author=Liu S, ''et al'' |title=Hedgehog Signaling and Bmi-1 Regulate Self-renewal of Normal and Malignant Human Mammary Stem Cells |journal=Cancer Res |year=2006 |volume=66 |issue=12 |pages=6063–71}}</ref> Tanto en humanos coma en ratos, os investigadores mostraron que Bmi1 se expresa fortemente en células precursoras do gránulo cerebelar inmaduro. Cando a Bmi1 se lle fai un [[knockout de xenes|knocked out]] no rato, iso dá lugar a unha alteración do desenvolvemento cerebelar, producíndose significativas reducións na masa cerebral postnatal xunto con anormalidades no control motor e o comportamento.<ref name = "Leung">{{citeCita journalpublicación periódica |pmid=15029199 |doi=10.1038/nature02385 |author=Leung C, ''et al'' |title=Bmi1 is essential for cerebellar development and is overexpressed in human medulloblastomas |journal=Nature |year=2004 |volume=428 |issue=6980 |pages=337–41|bibcode = 2004Natur.428..337L }}</ref> Un estudo separado mostrou unha diminución significativa da proliferación de células nais neurais xunto cun incremento da proliferación de [[astrocito]]s no rato Bmi nulo.<ref name = "Zencak">{{citeCita journalpublicación periódica |pmid=15958744 |doi=10.1523/JNEUROSCI.3452-04.2005 |author=Zencak D, ''et al'' |title=Bmi1 loss produces an increase in astroglial cells and a decrease in neural stem cell population and proliferation |journal=J Neurosci |year=2005 |volume=25 |issue=24 |pages=5774–83}}</ref>
 
En resumo, o papel da sinalización no control epixenético do destino de diferenciación da célula en mamíferos descoñécese en grande medida, mais hai varios exemplos que indican a probable existencia de tales mecanismos.
380.827

edicións