|
A '''hormona liberadora da gonadotropina''' ('''GnRH''', ''gonadotropin-releasing hormone''), tamén chamada '''hormona liberadora da hormona luteinizante''' ('''LHRH'''), '''luliberina''' e '''gonadoliberina''', é unha [[hormona]] peptídica [[hipotálamo|hipotalámica]] de 10 [[aminoácido]]s responsable de estimular na [[adenohipófise]] ou pituitaria anterior a liberación da [[hormona estimulante dos folículos]] (FSH) e da [[hormona luteinizante]] (LH). A GnRH sintetízase e libérase nas [[neurona]]s do [[hipotálamo]] e dise que é unha hormona trópica porque a súa diana é outra glándula endócrina. O péptido pertence á familia da hormona liberadora da gonadotropina (comprende tres formas, unha delas só atopada nos peixes).
== Produción ==
O [[xene]] ''GNRH1'' codifica o precursor da GnRH e está localizado no [[cromosoma 8]]. Nos [[mamífero]]s, o produto final, un decapéptido liñal, sintetízase a partir dunha pre[[prohormona]] de 92 [[aminoácido]]s no hipotálamo preóptico anterior.
== Estrutura ==
A identidade da GnRH foi determinada en 1977 polos gañadores do [[premio Nobel]] [[Roger Guillemin]] e [[Andrew V. Schally]]. A súa secuencia é:
piroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH<sub>2</sub>
== A GnRH como neurohormona ==
A GnRH é considerada unha [[neurohormona]], unha hormona producida en células neuronais específicas e liberada por unha terminación neuronal. Unha área fundamental para a produción de GNRH é a [[área preóptica]] do hipotálamo, a cal contén a maioría das neuronas que segregan a GnRH. As neuronas secretoras de GnRH orixínanse na rexión nasal e migran ao cerebro, onde están dispersas entre o [[septo]] medio do hipotálamo e conectadas por [[dendrita]]s moi longas, de máis de 1 milímetro. Estas agrúpanse todas xuntas, polo que reciben impulsos [[sinapse|sinápticos]] compartidos, un proceso que lles permite sincronizar a súa liberación de GnRH. <ref name="pmid19541658">{{citeCita journalpublicación periódica | author = Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE | title = Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons | journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 106| issue = 26| pages = 10835–40| year = 2009 | month = June | pmid = 19541658 | doi = 10.1073/pnas.0903463106 | url = | issn = | pmc = 2705602 }}</ref>
A GnRH segrégase ao [[sistema portal hipofisario]] de vasos sanguíneos na [[eminencia media]]. O sangue portal leva a GnRH á [[glándula hipófise]] ou pituitaria, a cal contén células [[gonadotropa]]s, nas cales a GnRH activa o [[receptor da hormona liberadora da gonadotropina]] (GnRHR), un [[receptor acoplado á proteína G|receptor transmembrana acoplado á proteína G]] que estimula a [[isoforma]] beta da [[fosfoinosítido fosfolipase C]], a cal mobiliza [[calcio]] e a [[proteína quinase C]]. Isto dá lugar á activación de proteínas implicadas na síntese e [[secreción]] das gonadotropinas LH e FSH. A GnRH é degradada por [[proteólise]] en só cinco minutos.
== Control da produción de FSH e LH ==
Na hipófise, a GnRH estimula a síntese e secreción das [[gonadotropina]]s [[hormona estimulante dos folículos]] (FSH), e [[hormona luteinizante]] (LH). Estes procesos están controlados pola intensidade e frecuencia dos pulsos de GnRH, e pola retroalimentación exercida polos [[andróxeno]]s e [[estróxeno]]s. Os pulsos de baixa frecuencia de GnRH levan á liberación de FSH, entanto que os pulsos de alta frecuencia estimulan a liberación de LH.
Hai diferenzas entre machos e femias na secreción de GnRH. Nos machos, a GnRH segrégase en pulsos de frecuencia constante, pero nas mulleres a frecuencia dos pulsos varía durante o [[ciclo menstrual]], e hai unha gran ondada de GnRH xusto antes da [[ovulación]].
A secreción de GnRH é pulsátil en todos os vertebrados, e é necesaria para a función reprodutiva.
Así, unha soa hormona, GnRH1, controla o complexo proceso do crecemento dos [[folículo ovárico|folículos ováricos]], a [[ovulación]], e o mantemento do [[corpo lúteo]] nas femias, e a [[espermatoxénese]] nos machos.
== Actividade ==
A actividade da GnRH é moi baixa durante a [[nenez]], e actívase na [[puberdade]]. Durante os anos reprodutivos, os pulsos desta hormona son fundamentais para que o proceso reprodutivo funcione correctamente e se controle polos bucles de retroalimentación. Porén, unha vez que se establece o embarazo, xa non se require a actividade da GnRH. A actividade pulsátil pode ser interrompida por doenzas hipotalámico-hipofisarias, xa sexan disfuncións (por exemplo, [[supresión hipotalámica]]) ou lesións orgánicas (trauma, tumor). Os niveis elevados de [[prolactina]] fan diminuír a actividade da GnRH. Polo contrario, a [[insulina|hiperinsulinemia]] incrementa a actividade pulsátil, o que altera a actividade da [[LH]] e [[FSH]], como se pode ver na [[síndrome de ovario poliquístico]] (PCOS). A produción de GnRH está ausente conxenitamente na [[síndrome de Kallmann]].
As neuronas secretoras de GnRH están reguladas por diversas neuronas aferentes, que utilizan varios [[neurotransmisor]]es (como [[norepinefrina]], [[GABA]], [[glutamato]]). Por exemplo, a [[dopamina]] parece estimular a liberación de LH (a través da GnRH) en femias estimuladas con [[estróxeno]] e [[proxesterona]]; e a dopamina parece inhibir a liberación de LH en femias ás que se estirpou o [[ovario]]. <ref name="isbn0-521-42665-0">{{cita libro | autor = Brown RM | authorlink = | editor = | others = | título = An introduction to Neuroendocrinology | edition = | language = | editor = Cambridge University Press - Cambridge, UK | ano = 1994 | origyear = | pages = | quote = | isbn = 0-521-42665-0 | oclc = | doi = | url = | accessdate = }}</ref> A [[kisspeptina]] (proteína [[ligando]] de receptores asociados á proteína G) parece ser un importante regulador da liberación de GnRH. <ref name="pmid16373418">{{citeCita journalpublicación periódica | author = Dungan HM, Clifton DK, Steiner RA | title = Minireview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion | journal = Endocrinology | volume = 147 | issue = 3 | pages = 1154–8 | year = 2006 | month = March | pmid = 16373418 | doi = 10.1210/en.2005-1282 | url = | issn = }}</ref> A liberación de GnRH pode tamén ser regulada polo [[estróxeno]]. Informouse de que hai neuronas produtoras de kisspeptina que tamén expresan o [[receptor do estróxeno|receptor do estróxeno alfa]]. <ref name="pmid16621281">{{citeCita journalpublicación periódica | author = Franceschini I, Lomet D, Cateau M, Delsol G, Tillet Y, Caraty A | title = Kisspeptin immunoreactive cells of the ovine preoptic area and arcuate nucleus co-express estrogen receptor alpha | journal = Neurosci. Lett. | volume = 401 | issue = 3 | pages = 225–30 | year = 2006 | month = July | pmid = 16621281 | doi = 10.1016/j.neulet.2006.03.039 | url = | issn = }}</ref>
== A GnRH noutros órganos ==
A GnRH atópase noutros órganos ademais de no [[hipotálamo]] e [[hipófise]], e o seu papel noutros procesos vitais non se comprende aínda ben. Por exemplo, probablemente a GnRH1 xoga un papel GnRH1 na [[placenta]] e nas [[gónada]]s. A GnRH e os receptores de GnRH tamén se atopan nos tecidos con [[cancro|cáncercánceres]]es de mama, ovario, [[próstata]], e [[endometrio]]. <ref name="pmid10573298">{{citeCita journalpublicación periódica | author = Schally AV | title = Luteinizing hormone-releasing hormone analogs: their impact on the control of tumorigenesis. | journal = Peptides | volume = 20 | issue = 10 | pages = 1247–62 | year = 1999 | month = | pmid = 10573298 | doi = 10.1016/S0196-9781(99)00130-8 | url = | issn = }}</ref>
== Medicación ==
Disponse de GnRH inxectable en forma de gonadorelina hidrocloruro (Factrel®) e gonadorelina diacetato tetrahidrato (Cystorelin®). Nalgúns estudos utilizouse administrado por infusión para inducir a ovulación en pacientes con [[hipogonadismo]] hipotalámico. Tamén se usa en [[veterinaria]] como tratamento de gando con enfermidade ovárica quística.
O seu análogo [[Leuprolide]] utilízase en infusión continua para tratar o [[cancro de mama]], [[endometriose]], [[cáncer de próstata]], e [[puberdade precoz]].
== Agonistas e antagonistas ==
Aínda que a GnRH foi sintetizada nos laboratorios e está dispoñible, a súa curta vida media no corpo require a súa infusión continua para un uso clínico. Fármacos con modificacións da estrutura do decapéptido da GnRH son análogos da GnRH que estimulan ([[agonista da GnRH|agonistas da GnRH1]]) ou suprimen ([[antagonista da GnRH|antagonistas da GnRH]]) as gonadotropinas. Os agonistas poden exercer un efecto supresor prolongado.
== Notas ==
{{listaref}}
== Outras lecturas ==
* {{citeCita journalpublicación periódica | author=Flanagan CA, Millar RP, Illing N |title=Advances in understanding gonadotrophin-releasing hormone receptor structure and ligand interactions |journal=Rev. Reprod. |volume=2 |issue= 2 |pages= 113–20 |year= 1998 |pmid= 9414473 |doi=10.1530/ror.0.0020113 }}
* {{citeCita publicación journalperiódica | author=Leung PC, Cheng CK, Zhu XM |title=Multi-factorial role of GnRH-I and GnRH-II in the human ovary |journal=Mol. Cell. Endocrinol. |volume=202 |issue= 1–2 |pages= 145–53 |year= 2004 |pmid= 12770744 |doi= 10.1016/S0303-7207(03)00076-5}}
* {{citeCita journalpublicación periódica | author=Gründker C, Emons G |title=Role of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) in ovarian cancer |journal=Reprod. Biol. Endocrinol. |volume=1 |issue= |pages= 65 |year= 2004 |pmid= 14594454 |doi= 10.1186/1477-7827-1-65 | pmc=239893 }}
* {{citeCita journalpublicación periódica | author=Limonta P, Moretti RM, Marelli MM, Motta M |title=The biology of gonadotropin hormone-releasing hormone: role in the control of tumor growth and progression in humans |journal=Frontiers in neuroendocrinology |volume=24 |issue= 4 |pages= 279–95 |year= 2004 |pmid= 14726258 |doi=10.1016/j.yfrne.2003.10.003 }}
* {{citeCita publicación journalperiódica | author=Janáky T, Juhász A, Bajusz S, ''et al.'' |title=Analogues of luteinizing hormone-releasing hormone containing cytotoxic groups |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=89 |issue= 3 |pages= 972–6 |year= 1992 |pmid= 1310542| doi=10.1073/pnas.89.3.972 | pmc=48367}}
* {{citeCita publicación journalperiódica | author=Healey SC, Martin NG, Chenevix-Trench G |title=NcoI RFLP of the human LHRH gene on chromosome 8p |journal=Nucleic Acids Res. |volume=19 |issue= 21 |pages= 6059 |year= 1991 |pmid= 1682898| doi=10.1093/nar/19.21.6059 | pmc=329079}}
* {{citeCita journalpublicación periódica | author=Williamson P, Lang J, Boyd Y |title=The gonadotropin-releasing hormone (Gnrh) gene maps to mouse chromosome 14 and identifies a homologous region on human chromosome 8 |journal=Somat. Cell Mol. Genet. |volume=17 |issue= 6 |pages= 609–15 |year= 1992 |pmid= 1767338 |doi=10.1007/BF01233626 }}
* {{citeCita publicación journalperiódica | author=Hayflick JS, Adelman JP, Seeburg PH |title=The complete nucleotide sequence of the human gonadotropin-releasing hormone gene |journal=Nucleic Acids Res. |volume=17 |issue= 15 |pages= 6403–4 |year= 1989 |pmid= 2671939| doi=10.1093/nar/17.15.6403 | pmc=318303}}
* {{citeCita publicación journalperiódica | author=Nikolics K, Mason AJ, Szönyi E, ''et al.'' |title=A prolactin-inhibiting factor within the precursor for human gonadotropin-releasing hormone |journal=Nature |volume=316 |issue= 6028 |pages= 511–7 |year= 1985 |pmid= 2863757| doi=10.1038/316511a0}}
* {{citeCita publicación journalperiódica | author=Adelman JP, Mason AJ, Hayflick JS, Seeburg PH |title=Isolation of the gene and hypothalamic cDNA for the common precursor of gonadotropin-releasing hormone and prolactin release-inhibiting factor in human and rat |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=83 |issue= 1 |pages= 179–83 |year= 1986 |pmid= 2867548| doi=10.1073/pnas.83.1.179 | pmc=322815}}
* {{citeCita publicación journalperiódica | author=Yang-Feng TL, Seeburg PH, Francke U |title=Human luteinizing hormone-releasing hormone gene (LHRH) is located on short arm of chromosome 8 (region 8p11.2----p21) |journal=Somat. Cell Mol. Genet. |volume=12 |issue= 1 |pages= 95–100 |year= 1986 |pmid= 3511544| doi=10.1007/BF01560732}}
* {{citeCita publicación journalperiódica | author=Seeburg PH, Adelman JP |title=Characterization of cDNA for precursor of human luteinizing hormone releasing hormone |journal=Nature |volume=311 |issue= 5987 |pages= 666–8 |year= 1984 |pmid= 6090951| doi=10.1038/311666a0}}
* {{citeCita journalpublicación periódica | author=Tan L, Rousseau P |title=The chemical identity of the immunoreactive LHRH-like peptide biosynthesized in the human placenta |journal=Biochem. Biophys. Res. Commun. |volume=109 |issue= 3 |pages= 1061–71 |year= 1983 |pmid= 6760865 |doi=10.1016/0006-291X(82)92047-2 }}
* {{citeCita journalpublicación periódica | author=Dong KW, Yu KL, Roberts JL |title=Identification of a major up-stream transcription start site for the human progonadotropin-releasing hormone gene used in reproductive tissues and cell lines |journal=Mol. Endocrinol. |volume=7 |issue= 12 |pages= 1654–66 |year= 1994 |pmid= 8145771 |doi=10.1210/me.7.12.1654 }}
* {{citeCita journalpublicación periódica | author=Kakar SS, Jennes L |title=Expression of gonadotropin-releasing hormone and gonadotropin-releasing hormone receptor mRNAs in various non-reproductive human tissues |journal=Cancer Lett. |volume=98 |issue= 1 |pages= 57–62 |year= 1996 |pmid= 8529206 |doi= 10.1016/S0304-3835(06)80010-8 | }}
* {{citeCita publicación journalperiódica | author=Nagy A, Schally AV, Armatis P, ''et al.'' |title=Cytotoxic analogs of luteinizing hormone-releasing hormone containing doxorubicin or 2-pyrrolinodoxorubicin, a derivative 500-1000 times more potent |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=93 |issue= 14 |pages= 7269–73 |year= 1996 |pmid= 8692981| doi=10.1073/pnas.93.14.7269 | pmc=38972}}
* {{citeCita publicación journalperiódica | author=Chegini N, Rong H, Dou Q, ''et al.'' |title=Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and GnRH receptor gene expression in human myometrium and leiomyomata and the direct action of GnRH analogs on myometrial smooth muscle cells and interaction with ovarian steroids in vitro |journal=J. Clin. Endocrinol. Metab. |volume=81 |issue= 9 |pages= 3215–21 |year= 1996 |pmid= 8784072| doi=10.1210/jc.81.9.3215}}
* {{citeCita journalpublicación periódica | author=Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB |title=Normalization and subtraction: two approaches to facilitate gene discovery |journal=Genome Res. |volume=6 |issue= 9 |pages= 791–806 |year= 1997 |pmid= 8889548 |doi=10.1101/gr.6.9.791 }}
* {{citeCita publicación journalperiódica | author=Dong KW, Yu KL, Chen ZG, ''et al.'' |title=Characterization of multiple promoters directing tissue-specific expression of the human gonadotropin-releasing hormone gene |journal=Endocrinology |volume=138 |issue= 7 |pages= 2754–62 |year= 1997 |pmid= 9202214| doi=10.1210/en.138.7.2754}}
* {{citeCita journalpublicación periódica | author = Twan WH, Hwang JS, Lee YH, Jeng SR, Yueh WS, Tung YH, Wu HF, Dufour S, Chang CF | title = The presence and ancestral role of gonadotropin-releasing hormone in the reproduction of scleractinian coral, Euphyllia ancora | journal = Endocrinology | volume = 147 | issue = 1 | pages = 397–406 | year = 2006 | month = January | pmid = 16195400 | doi = 10.1210/en.2005-0584 | url = | issn = }}
| 