Diferenzas entre revisións de «Heparina»

m
Bot: Cambio o modelo: Cite journal; cambios estética
m (Bot: Cambio o modelo: Cite journal; cambios estética)
A '''heparina''' (do grego ηπαρ, ''hepar'', [[fígado]]), é un polisacárido sulfatado do grupo dos [[glicosaminoglicano]]s, que se utiliza como [[anticoagulante]]. Ten a maior densidade de carga negativa de todas as biomoléculas coñecidas.<ref name= cox>{{cita libro |autor = Cox M., Nelson D. | título = Lehninger, Principles of Biochemistry | edición=4 | editor = Freeman | ano = 2004 | páxina=1100 | isbn=0-71674339-6 }}</ref> Tamén se usa en diversos aparellos médicos e de laboratorio para formar unha superficie anticoagulante interna, tales como [[tubo de ensaio|tubos de ensaio]] e máquinas de [[hemodiálise]].
 
Aínda que o seu uso médico principal é como anticoagulante, o seu verdadeiro papel fisiolóxico no corpo non está claro, porque a misión da anticoagulación no sangue lévana a cabo fundamentalmente os proteoglicanos con [[heparán sulfato]] (e non a heparina) derivados das células do [[endotelio]] vascular.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author=Marcum JA, McKenney JB. ''et al.'' | title= Anticoagulantly active heparin-like molecules from mast cell-deficient mice | journal= Am. J. Physiol. | year=1986 | volume=250 | issue=5 Pt 2 | pages=H879–888 | pmid =3706560}}</ref> A heparina almacénase normalmente nos gránulos secretorios dos [[mastocito]]s, e é liberada nos vasos sanguíneos nos sitios onde hai danos tisulares. Suxeriuse que, en vez da anticoagulación, a misión principal da heparina no organismo podería ser a defensa dos tecidos danados contra a invasión de bacterias e materiais estraños.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author=Nader, HB ''et al.'' | title=Heparan sulfates and heparins: similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates? | journal= Braz. J. Med. Biol. Res. | year=1999 | volume=32 | issue=5 | pages=529–538 | pmid = 10412563 | doi=10.1590/S0100-879X1999000500005}}</ref> Ademais, a heparina é unha substancia conservada evolutivamente en moitos [[taxon]]s de animais, incluídos algúns invertebrados que non teñen sistemas de [[coagulación sanguínea]] comparables.
 
== Estrutura química ==
A heparina nativa é un polímero cun peso molecular de 3 a 30 [[Dalton (unidade)|kDa]], pero o peso molecular medio dos preparados de heparina comerciais é de 12 kDa a 15 kDa.<ref name=Francis>{{cita libro | autor= Francis CW, Kaplan KL | capítulo = Chapter 21. Principles of Antithrombotic Therapy | editor = Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, ''et al'' | título = Williams Hematology | edición = 7th | ano = 2006 | url=http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=2138678 | isbn=978-0071435918}}</ref> A heparina é un membro da familia dos [[glicosaminoglicano]] (entre os que tamén se inclúe outra molécula moi relacionada, o [[heparán sulfato]]) e consta dunha unidade repetida dun [[disacárido]] variablemente sulfatado.<ref>{{cite web | last = Bentolila | first = A. ''et al.'' | title = Synthesis and heparin-like biological activity of amino acid-based polymers | publisher = Wiley InterScience | url = http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/abstract/75500237/ABSTRACT?CRETRY=1&SRETRY=0|format=Subscription required | accessdate = 2008-03-10}}</ref>
As principais unidades de disacárido que poden aparecer na heparina son as que se mostran máis abaixo. A unidade disacárida máis común está composta por [[ácido idurónico]] con sulfatación 2-O e [[glicosamina]] N-sulfatada con sulfatación 6-O, IdoA(2S)-GlcNS(6S). As heparinas con esta unidade disacárida supoñen, por exemplo, o 85% das heparinas extraídas do pulmón de vaca e o 75% das da mucosa intestinal porcina.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Gatti, G., Casu, B. ''et al.'' | title = Studies on the Conformation of Heparin by <sup>l</sup>H and <sup>13</sup>C NMR Spectroscopy | journal= Macromolecules | year=1979 | volume=12 | issue=5 | pages=1001–1007 | doi = 10.1021/ma60071a044}}</ref>
Aínda que non se mostran abaixo, poden aparecer tamén disacáridos raros que conteñen glicosamina con sulfatación 3-O (GlcNS(3S,6S)) ou cun grupo amino libre (GlcNH<sub>3</sub><sup>+</sup>). En condicións fisiolóxicas, os grupos [[éster]] e [[amida]] sulfato están desprotonados e atraen ións de carga positiva, que forman sales de heparina. É en forma de sales como se administra a heparina como anticoagulante.
 
=== Abreviaturas ===
 
* '''GlcA''' = β-D-[[ácido glicurónico]]
* '''IdoA''' = α-L-[[ácido idurónico]]
* '''IdoA(2S)''' = ácido 2-O-sulfo-α-L-idurónico
* '''GlcNAc''' = 2-desoxi-2-acetamido-α-D-glicopiranosil
* '''GlcNS''' = 2-desoxi-2-sulfamido-α-D-glicopiranosil
* '''GlcNS(6S)''' = 2-desoxi-2-sulfamido-α-D-glicopiranosil-6-O-sulfato
 
=== Estrutura tridimensional ===
 
A estrutura tridimensional da heparina é bastante complicada debido a que o [[ácido idurónico]] pode presentarse en dúas conformacións de baixa enerxía cando está nunha posición interna nun oligosacárido. O equilibrio conformacional está influenciado polo estado de sulfatación das unidades de glicosamina adxacentes.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author=Ferro D, Provasoli A, ''et al.'' | title=Conformer populations of L-iduronic acid residues in glycosaminoglycan sequences | journal = Carbohydr. Res. | year=1990 | volume=195 | pages=157–167 | pmid = 2331699 | doi=10.1016/0008-6215(90)84164-P | issue=2}}</ref> Non obstante, determinouse a estrutura en disolución dun dodecasacárido de heparina composto só por seis unidades repetidas de GlcNS(6S)-IdoA(2S) utilizando unha combinación de espectroscopía de resonancia magnética nuclear e técnicas de modelaxe molecular.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author = Mulloy B, Forster MJ, Jones C, Davies DB. | title = NMR and molecular-modelling studies of the solution conformation of heparin | journal = Biochem. J. | date=1 January 1993| volume=293 | pages=849–858 | pmid = 8352752 | issue = Pt 3 | pmc = 1134446 }}</ref> Construíronse dous modelos, un no cal todos os IdoA(2S) estaban na conformación <sup>2</sup>S<sub>0</sub> (indicados por '''A''' e '''B''' abaixo), e outro no cal están na conformación <sup>1</sup>C<sub>4</sub> (indicados por '''C''' e '''D''' abaixo). Porén, non hai probas que suxiran que aparezan cambios entre estas conformacións. Estes modelos corresponden ao código dos bancos de datos de proteínas [http://www.rcsb.org/pdb/files/1hpn.pdb 1HPN.]
 
<div class="center">[[Ficheiro:Heparin-3D-structures.png|400px|Dúas estruturas da heparina.]]</div>
 
Na imaxe de arriba:
* '''A''' = 1HPN (todos os residuos de IdoA(2S) están na conformación <sup>2</sup>S<sub>0</sub>) [http://wiki.jmol.org/index.php/User:K.murphy Jmol viewer]
* '''B''' = modelo de ''A'' de espazo cheo do [[raio de van der Waals]]
* '''C''' = 1HPN (todas os residuos de IdoA(2S) na conformación <sup>1</sup>C<sub>4</sub>) [http://wiki.jmol.org/index.php/User:K.murphy Jmol viewer]
* '''D''' = modelo de ''C'' de espazo cheo do raio de van der Waals
 
Nestes modelos a heparina adopta unha conformación helicoidal, a rotación da hélice sitúa grupos de sulfatos a intervalos regulares de arredor de 17 [[angstrom]]s (1,7 [[nanómetro|nm]]) a cada lado do eixe da hélice.
A heparina é un anticoagulante natural producido polos [[basófilo]]s e as [[célula mastoide|células mastoides]] ou cebadas.<ref>{{cita libro |autor = Guyton A. C., Hall, J. E. | título = Textbook of Medical Physiology | edición=11 | editor = Elsevier Saunders | ano = 2006 | páxina=464 | isbn=0-7216-0240-1}}</ref> Os efectos anticoagulantes da heparina impiden a formación de novos coágulos e o aumento dos coágulos xa existentes no sangue. A heparina non destrúe directamente os coágulos xa formados (a diferenza do [[activador do plasminóxeno tisular]]), senón que facilita que funcionen normalmente os mecanismos naturais de lise dos coágulos (fibrinolise) para que destrúan os coágulos formados. A heparina non degrada a [[fibrina]], pero impide a conversión do fibirinóxeno en fibrina (só os trombolíticos poden destruír un coágulo).
A heparina úsase xeralmente como anticoagulante nas seguintes doenzas:
* [[síndrome coronaria aguda]], por exemplo, o [[infarto de miocardio]]
* [[fibrilación auricular]]
* [[trombose das veas profundas]] e [[embolia pulmonar]]
* [[bypass cardiopulmonar]] en [[cirurxía cardíaca]].
* [[osixenación por membrana extracorporal]] ([[ECMO]]), circuíto para o [[soporte vital extracorporal]] en cuidados intensivos
* [[hemofiltración]]
* [[catéter]]es internos
 
=== Mecanismo de acción ===
A heparina e os seus derivados de baixo peso molecular (como a [[enoxaparina]], [[dalteparina]], [[tinzaparina]]) son efectivos na prevención das tromboses das veas profundas e embolias pulmonares en pacientes de risco,<ref>{{citeCita journalpublicación periódica|author=Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, ''et al.''|title=Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery|journal=N Engl J Med|year=1998|volume=339|issue=2|pages=80–5|pmid=9654538|doi=10.1056/NEJM199807093390204}}</ref><ref>{{citeCita journalpublicación periódica|volume=346|pages=975–980|year=2002|issue=13|title=Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer|author=Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, ''et al.''|url=http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/346/13/975|journal=N Engl J Med|doi=10.1056/NEJMoa012385|pmid=11919306}}</ref> pero non hai evidencia de que algún deles sexa máis efectivo ca o outro na prevención da mortalidade.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica|author=Handoll HHG, Farrar MJ, McBirnie J, Tytherleigh-Strong G, Milne AA, Gillespie WJ|title=Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery for hip fractures|journal=Cochrane Database Syst Rev |year=2002 |volume=4 |pages=CD000305 |doi=10.1002/14651858.CD000305 |pmid=12519540 |issue=4}}</ref> A heparina únese ao [[inhibidor encimático]] [[antitrombina]] III causándolle un cambio conformacional, que o activa ao incrementar a flexibilidade do bucle do seu [[sitio activo]].<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author = Chuang YJ, Swanson R. ''et al.'' | title = Heparin enhances the specificity of antithrombin for thrombin and factor Xa independent of the reactive center loop sequence. Evidence for an exosite determinant of factor Xa specificity in heparin-activated antithrombin | journal= J. Biol. Chem. | year= 2001 | volume= 276 | issue= 18 | pages= 14961–14971 | pmid = 11278930 | doi = 10.1074/jbc.M011550200}}</ref> A antitrombina activada actúa sobre a [[trombina]] inactivándoa e sobre outras [[protease]]s implicadas na [[coagulación do sangue]], principalmente sobre o [[factor Xa]]. O grao de inactivación destas proteases causado pola antitrombina pode aumentar ata 1000 veces debido á unión da heparina.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author = Bjork I, Lindahl U. | title = Mechanism of the anticoagulant action of heparin | url=http://www.springerlink.com/content/g67115564280w013/ | journal=Mol. Cell. Biochem. | year=1982 | volume=48 | pages=161–182 | doi = 10.1007/BF00421226 | pmid = 6757715 | issue = 3}}</ref>
 
A antitrombina III únese a unha secuencia de sulfatación pentasacárida específica do polímero de heparina, que é a seguinte:
GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)
 
O cambio conformacional na antitrombina ao unirse a heparina é o que causa que inhiba o factor Xa. Porén, para inhibir a trombina, esta debe tamén unirse ao polímero de heparina nun sitio proximal do pentasacárido. A densidade de carga negativa tan alta da heparina contribúe á súa forte interacción electrostática coa [[trombina]].<ref name=cox/> A formación dun complexo ternario formado pola antitrombina III, trombina e heparina causa a inactivación da trombina. Por esta razón, a actividade da heparina sobre a trombina é dependente do tamaño, xa que o complexo ternario require polo menos 18 unidades monosacáridas para a súa eficiente formación.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author = Petitou M, Herault JP, Bernat A, Driguez PA, ''et al.'' | title= Synthesis of Thrombin inhibiting Heparin mimetics without side effects | journal= Nature | year=1999 | volume=398 | pages=417–422 | pmid= 10201371 | doi= 10.1038/18877 | issue = 6726}}</ref> Polo contrario, a actividade antifactor Xa require só o sitio de unión pentasacárido.
 
[[Ficheiro:Fondaparinux.svg|esquerda|miniatura|500px|Estrutura química do [[fondaparinux]].]]
A heparina adminístrase por vía [[parenteral]] porque non se absorbe no tacto gastrointestinal, debido á súa carga negativa e gran tamaño. A heparina pode administrarse por inxección intravenosa ou subcutánea; non se realizan inxeccións intramusculares a causa do seu potencial de formar [[hematoma]]s. Debido á súa curta vida media biolóxica de aproximadamente unha hora, a heparina debe administrarse con certa frecuencia ou como unha infusión continua. Porén, o uso de [[heparina de baixo peso molecular]] permite administrar unha soa dose diaria, polo que non é precisa a infusión continua do produto. Se cómpre un efecto anticoagulante de longa duración, a heparina xeralmente só se usa ao comezo da terapia, ata que o anticoagulante oral [[warfarina]] empece a facer efecto.
 
Os detalles concretos da administración de heparina varían nas distintas directrices de práctica clínica:<ref name="pmid15383472">{{citeCita journalpublicación periódica |author=Hirsh J, Raschke R |title=Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy |journal=Chest |volume=126 |issue=3 Suppl |pages=188S–203S |year=2004 |pmid=15383472 |doi=10.1378/chest.126.3_suppl.188S}}</ref>
* [http://chestjournal.chestpubs.org/content/126/3_suppl/188S/T4.expansion Axuste da dose de heparina non baseada no peso.]
* [http://chestjournal.chestpubs.org/content/126/3_suppl/188S/T5.expansion Axuste da dose de heparina baseada no peso.]
=== Produción ===
 
A heparina farmacéutica deriva de tecidos mucosos animais como o intestino de [[porco]] ou o pulmón [[vaca|bovino]].<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author = Linhardt RJ, Gunay NS. | title = Production and Chemical Processing of Low Molecular Weight Heparins | journal = Sem. Thromb. Hem. | year=1999 | volume=3 | pages=5–16 | pmid = 10549711 }}</ref> En 2003 e 2008 fixéronse diversos avances na produción sintética de heparina.<ref>{{cite web|last=Bhattacharya|first=Ananyo|title=Flask synthesis promises untainted heparin|url=http://www.rsc.org/chemistryworld/News/2008/August/19080803.asp|work=Chemistry World|publisher=Royal Society of Chemistry|accessdate=6 February 2011|month=August|year=2008}}</ref>
 
=== Reaccións adversas ===
Hai dous efectos secundarios non hemorráxicos do tratamento con heparina. O primeiro é a elevación dos niveis séricos de [[aminotransferase]], que se produce no 80% dos pacientes que recibiron heparina. Esta anormalidade non está asociada con trastornos hepáticos, e desaparece co cesamento do tratamento. O segundo trastorno é a [[hipercalemia]], que se dá no 5 a 10% dos pacientes tratados con heparina, e é o resultado da supresión da [[aldosterona]] inducida por heparina. A hipercalemia pode aparecer poucos días despois do comezo da terapia. Máis raramente, poden presentarse efectos secundarios como [[alopecia]] e [[osteoporose]] se o uso é crónico.
 
Como acontece con moitas drogas, a sobredose de heparina pode ser fatal <ref>{{cite news | last = Kusmer | first = Ken | publisher = Fox News (Associated Press) | title = 3rd Ind. preemie infant dies of overdose | url= http://www.foxnews.com/story/0,2933,214729,00.html | date= 20 September 2006 | accessdate = 2007-01-08}}</ref>. Houbo varios casos de mortes hospitalarias accidentais por sobredose de heparina <ref>[http://www.usatoday.com/life/people/2007-12-04-quaid-lawsuit_N.htm Dennis Quaid and wife sue drug maker], USA Today, December 4, 2007</ref><ref>[http://www.latimes.com/features/health/la-me-quaid5dec05,1,1883436.story Dennis Quaid files suit over drug mishap], Los Angeles Times, December 5, 2007</ref> <ref>[http://www.sfgate.com/cgi-bin/blogs/dailydish/detail?blogid=7&entry_id=33678 Quaid Awarded $750,000 Over Hospital Negligence], SFGate.com, December 16, 2008</ref> <ref>[http://www.wthr.com/Global/story.asp?s=5418800 WTHR story] about Methodist Hospital overdose</ref> <ref>[http://christusspohn.netreturns.biz/NewsReleases/Article_Detail.aspx?id=b8250e15-c437-48f3-8345-edc85a47565a Statement by Dr. Richard Davis, Chief Medical Officer, CHRISTUS Spohn Health System], July 10, 2008</ref> <ref>[http://www.dallasnews.com/sharedcontent/dws/news/texassouthwest/stories/DN-bloodthinner_11tex.ART.State.Edition1.4d4aa44.html At a Glance Heparin Overdose at Hospital], Dallas Morning News, July 11. 2008</ref> <ref>"[http://abcnews.go.com/GMA/Parenting/story?id=5346509&page=1 Officials Investigate Infants' Heparin OD at Texas Hospital]." ''ABC News.'' July 11, 2008. Retrieved on July 24, 2008.</ref>. Mesmo houbo en 2006 un caso de homicidios múltiples realizados por unha enfermeira na República Checa, que administrou deliberadamente sobredoses de heparina a varios pacientes, asasinando a sete deles.<ref>[http://www.radio.cz/en/article/85964 Nurse committed murders to "test" doctors], Radio Praha, May 12, 2006</ref>
 
=== Antidotos contra a sobredose de heparina ===
 
=== Historia ===
Descubriuse en 1916, aínda que os ensaios clínicos con ela non comezaron ata 1935.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author=Linhardt RJ. | title = Heparin: An important drug enters its seventh decade | journal = Chem. Indust. | year=1991 | volume=2 | pages=45–50}}</ref> Foi illada por primeira vez de células de fígado de can, feito do que procede o seu nome (''hepar'' ou "ήπαρ" significa "fígado" en grego). O descubrimento da heparina pode atribuírse aos traballos de dous investigadores: [[Jay McLean]] e [[William Henry Howell]].
 
En 1916, McLean, un estudante de segundo ano de medicina na [[Universidade Johns Hopkins]], estaba traballando baixo a dirección de Howell investigando preparacións pro-coagulantes, e illou das células hepáticas caninas un fosfátido liposoluble anticoagulante. Foi Howell en 1918 quen acuñou o termo ''heparina'' para este tipo de anticoagulante liposoluble. Ao inicio da década de 1920, Howell illou un [[polisacárido]] hidrosoluble anticoagulante, o cal foi tamén denominado ''heparina'', aínda que era diferente das preparacións de fosfátidos illadas previamente. É probable que o taballo de McLean como cirurxián cambiase o enfoque do grupo de Howell na procura de anticoagulantes, o que finalmente levou á descuberta do polisacárido.
 
Na década de 1930, varios científicos investigaron a heparina. En 1935 [[Erik Jorpes]] no [[Karolinska Institutet]] publicou as súas investigacións sobre a estrutura da heparina,<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |author=Jorpes E |title=The chemistry of heparin |journal=The Biochemical Journal |volume=29 |issue=8 |pages=1817–30 |year=1935 |month=August |pmid=16745848 |pmc=1266692}}</ref> o que fixo posible que a compañía sueca [[Vitrum AB]] lanzase ao mercado o primeiro produto de heparina para uso intravenoso en 1936. Entre 1933 e 1936, os [[Connaught Medical Research Laboratories]], que entón formaban parte da Universidade de Toronto, perfeccionaron unha técnica para producir heparina segura e non tóxica que podía ser administrada aos pacientes en solución salina. Os primeiros ensaios humanos coa heparina comezaron en 1935, e, en 1937, estaba xa claro que a heparina dos laboratorios Connaught era segura, de fácil dispoñibilidade e efectiva como anticoagulante sanguíneo. Antes de 1933, a heparina estaba dispoñible, pero só en pequenas cantidades, e era extremadamente cara, tóxica, e, como consecuencia non tiña importancia para a medicina.<ref>{{cite web | last = Rutty | first = CJ | title = Miracle Blood Lubricant: Connaught and the Story of Heparin, 1928–1937 | publisher = Health Heritage Research Services | url =http://www.healthheritageresearch.com/Heparin-Conntact9608.html | accessdate = 2007-05-21}}</ref>
 
=== Desenvolvemento de novos fármacos ===
Como se mostra na táboa, existe un gran potencial para o desenvolvemento de estruturas similares á heparina con utilidade farmacolóxica para tratar diversas enfermidades, ademais do uso actual como anticoagulante. <ref name=lever>{{citeCita journalpublicación periódica | author=Lever R. and Page C.P. | title = Novel drug opportunities for heparin | journal= Nat. Rev. Drug Discov. | year=2002 | volume=1 | issue=2 | pages=140–148 | pmid = 12120095 | doi=10.1038/nrd724}}</ref><ref name=coombe>{{citeCita journalpublicación periódica | author=Coombe D.R. and Kett W.C. | title = Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights | journal= Cell. Mol. Life Sci. | year=2005 | volume=62 | issue=4 | pages=410–424 | pmid = 15719168 | doi = 10.1007/s00018-004-4293-7}}</ref>
 
{| class="wikitable" style="text-align:left"
 
=== Encimáticas ===
Os [[encima]]s utilizados normalmente para dixerir a heparina ou o heparán sulfato pertencen á bacteria do solo ''Pedobacter heparinus'' (antes chamada ''Flavobacterium heparinum'').<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Shaya D, Tocilj A. ''et al.'' | title = Crystal structure of heparinase II from Pedobacter heparinus and its complex with a disaccharide product | journal= J. Biol. Chem. | year=2006 | volume=281 | issue=22 | pages=15525–15535 | pmid = 16565082 | doi = 10.1074/jbc.M512055200}}</ref> Esta bacteria pode utilizar tanto a heparina coma o heparán sulfato como a súa única fonte de carbono e nitróxeno. Para poder facer isto a bacteria ten diversos encimas como [[liase]]s, [[glicuronidase]]s, [[sulfoesterase]]s, e [[sulfamidase]]s.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Galliher PM, Cooney CL. ''et al.'' | title = Heparinase production by Flavobacterium heparinum | journal= Appl. Environ. Microbiol. | year=1981 | volume=41 | issue=2 | pages=360–365 | pmid = 7235692 | pmc= 243699}}</ref> Os encimas máis usados nos estudos da heparina e heparán sulfato son as liases. A bacteria produce tres [[liase]]s, heparinases I (co [[número EC]] 4.2.2.7), II (sen número EC asignado) e III (co número EC 4.2.2.8), e cada unha delas ten distinta especificidade de substrato, tal como se detalla na táboa.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Linhardt RJ, Turnbull JE. ''et al.'' | title = Examination of the substrate specificity of heparin and heparan sulfate lyases | journal= Biochemistry | year=1990 | volume=29 | issue=10 | pages=2611–2617 | pmid = 2334685 | doi = 10.1021/bi00462a026}}</ref><ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Desai UR, Wang HM. and Linhardt RJ. | title = Specificity studies on the heparin lyases from Flavobacterium heparinum | journal= Biochemistry | year=1993 | volume=32 | issue=32 | pages=8140–8145 | pmid = 8347612 | doi = 10.1021/bi00083a012}}</ref>
 
{| class="wikitable" style="text-align:left"
|}
 
As liases cortan as cadeas de heparina e heparán sulfato por un mecanismo de [[eliminación beta]]. Esta acción xera un [[dobre enlace]] insaturado entre os carbonos 4 e 5 do residuo de uronato.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Linker A, Hovingh P.| title = Isolation and characterization of oligosaccharides obtained from heparin by the action of heparinase | journal= Biochemistry | year=1972 | volume=11 | issue=4 | pages=563–568 | pmid = 5062409| doi = 10.1021/bi00754a013}}</ref><ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Linhardt RJ, Rice KG. ''et al.'' | title = Mapping and quantification of the major oligosaccharide components of heparin | journal= Biochem. J. | year=1988 | volume=254 | issue=3 | pages=781–787 | pmid = 3196292 | pmc= 1135151}}</ref> O uronato insaturado nos carbonos 4 e 5 denomínase ΔUA ou UA. É un [[cromóforo]] sensible aos [[raios ultravioleta]]s (absorción máxima a 232&nbsp;nm), permite que sexa estudada a velocidade de dixestión encimática, e proporciona un método axeitado para a detección dos fragmentos producidos pola dixestión encimática.
 
=== Propiedades químicas ===
O [[ácido nitroso]] pode utilizarse tamén para despolimerizar quimicamente a heparina e o heparán sulfato. O ácido nitroso pode utilizarse a [[pH]] 1,5 ou a pH maior de 4. En ambas as condicións os efectos desaminativos do ácido nitroso cortan a cadea de heparina.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Shively JE, Conrad HE. | title = Formation of anhydrosugars in the chemical depolymerization of heparin | journal= Biochemistry | year=1976 | volume=15 | issue=18 | pages=3932–3942 | pmid = 9127 | doi = 10.1021/bi00663a005}}</ref> Tanto a pH maior de 4 coma a 1,5, a escisión desaminativa da cadea ocorre entre GlcNS-GlcA e GlcNS-IdoA, pero sempre a unha velocidade menor no pH alto. A reacción de desaminación, e, por tanto, a escisión da cadea, é independente da O-sulfatación de cada unidade monosacárida.
 
A pH baixo, a escisión desaminativa da cadea causa a liberación de SO<sub>4</sub> inorgánico, e a conversión da GlcNS a [[anhidromanosa]] (aMan). O tratamento con ácido nitroso a pH baixo é un excelente método para distinguir os polisacáridos N-sulfatados, como a heparina e o heparán sulfato, dos polisacáridos non N-sulfatados, como o [[condroitín sulfato]] e o [[dermatán sulfato]], estes últimos non susceptibles á escisión por ácido nitroso.
Ademais de extraerse dos tecidos bovinos e porcinos, que son as fontes habituais da heparina farmacéutica, a heparina foi extraída e caracterizada tamén das seguintes especies:
<div class="references" style="-moz-column-count:3; column-count:3;">
# [[Pavo]]<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author= Warda M, Mao W. ''et al.'' | title = Turkey intestine as a commercial source of heparin? Comparative structural studies of intestinal avian and mammalian glycosaminoglycans. | journal= Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. | year=2003 | volume=134 | issue=1 | pages=189–197 | pmid = 12524047 | doi = 10.1016/S1096-4959(02)00250-6}}</ref>
# [[Balea]]<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author= Ototani N, Kikuchi M, Yosizawa Z. | title = Comparative studies on the structures of highly-active and relatively-inactive forms of whale heparin | journal= J Biochem (Tokyo) | year=1981 | volume=90 | issue=1 | pages=241–246 | pmid = 7287679}}</ref>
# [[Dromedario]]<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author= Warda M, Gouda EM. ''et al.'' | title = Isolation and characterization of raw heparin from dromedary intestine: evaluation of a new source of pharmaceutical heparin | journal= Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. | year=2003 | volume=136 | issue=4 | pages=357–365 | pmid = 15012907 | doi= 10.1016/j.cca.2003.10.009}}</ref>
# [[Rato]]<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author= Bland CE, Ginsburg H. ''et al.'' | title = Mouse heparin proteoglycan. Synthesis by mast cell-fibroblast monolayers during lymphocyte-dependent mast cell proliferation. | journal= J. Biol. Chem. | year=1982 | volume=257 | issue=15 | pages=8661–8666 | pmid = 6807978}}</ref>
# [[Humano]]s<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author= Linhardt RJ, Ampofo SA. ''et al.'' | title = Isolation and characterization of human heparin | journal= Biochemistry | year=1992 | volume=31 | issue=49 | pages=12441–12445 | pmid = 1463730 | doi= 10.1021/bi00164a020}}</ref>
# [[Lagosta (crustáceo)|Lagosta]] (crustáceo)<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author= Hovingh P, Linker A. | title = An unusual heparan sulfate isolated from lobsters (Homarus americanus) | journal= J. Biol. Chem. | year=1982 | volume=257 | issue=16 | pages=9840–9844 | pmid = 6213614}}</ref>
# [[Mexillón de río]]<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author= Hovingh P, Linker A. | title = Glycosaminoglycans in ''Anodonta californiensis'', a freshwater mussel | journal=Biol. Bull | year=1993 | volume=185 | issue=2 | pages=263–276 | url=http://www.biolbull.org/cgi/content/abstract/185/2/263 | doi= 10.2307/1542006 | jstor= 1542006}}</ref>
# [[Ameixa (molusco)|Ameixa]]<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author= Pejler G, Danielsson A. ''et al.'' | title =Structure and antithrombin-binding properties of heparin isolated from the clams Anomalocardia brasiliana and Tivela mactroides | journal= J. Biol. Chem. | year=1987 | volume=262 | issue=24 | pages=11413–11421 | pmid = 3624220}}</ref>
# [[Camarón]]<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author=Dietrich CP, Paiva JF. ''et al.'' | title = Structural features and anticoagulant activities of a novel natural low-molecular-weight heparin from the shrimp Penaeus brasiliensis | journal= Biochim. Biophys. Acta. | year=1999 | volume=1428 | issue=2–3 | pages=273–283 | pmid = 10434045}}</ref>
# [[Cangrexo dos manglares]]<ref name=medeiros>{{citeCita publicación journalperiódica | author=Medeiros GF, Mendes, A. ''et al.'' | title = Distribution of sulfated glycosaminoglycans in the animal kingdom: widespread occurrence of heparin-like compounds in invertebrates | journal= Biochim. Biophys. Acta. | year=2000 | volume=1475 | issue=3 | pages=287–294 | pmid = 10913828}}</ref>
# [[Ourizo de mar]] (Clypeasteroida) <ref name=medeiros/>
</div>
A actividade biolóxica da heparina nas especies 6 a 11 da lista non está clara e iso apoia a idea de que o principal papel fisiolóxico da heparina non é ser un anticoagulante. Esas especies non posúen ningún sistema de coagulación sanguínea similar ao das especies 1 a 5 da lista. A lista tamén demostra que a heparina foi moi conservada na evolución de organismos de moi diversos [[phylum|phyla]].
 
== Outros usos ==
* Un xel de heparina (tópico) úsase ás veces para tratar mancaduras deportivas. Sábese que o forma desprotonada da [[histamina]] se une a un sitio específico da heparina.<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author= Chuang W, Christ MD, Peng J, Rabenstein DL. | title = An NMR and molecular modeling study of the site-specific binding of histamine by heparin, chemically-modified heparin, and heparin-derived oligosacchrides | journal= Biochemistry. | year=2000 | volume=39 | pages=3542–3555 | doi= 10.1021/bi9926025 | pmid = 10736153 | issue= 13}}</ref> A liberación de histamina das [[célula mastoide|células mastoides]] no lugar onde se produciu o dano tisular contribúe á resposta inflamatoria. A razón fundamental que está detrás do uso destes xeles tópicos pode ser que bloquean a actividade da histamina liberada, e así axudan a reducir a [[inflamación]].
* A heparina adquire a capacidade de iniciar a [[anxioxénese]] cando se forma o seu sal de cobre. As moléculas de cobre libres non son anxioxénicas.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Alessandri, G. Raju, K. and Gullino, PM. | title = Mobilization of capillary endothelium ''in-vitro'' induced by effectors of angiogenesis ''in-vivo'' | journal= Cancer. Res. | year=1983 | volume=43 | pages=1790–1797 | pmid = 6187439 | issue= 4}}</ref><ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Raju, K. Alessandri, G. Ziche, M. and Gullino, PM. | title = Ceruloplasmin, copper ions, and angiogenesis | journal= J. Natl. Cancer. Inst. | year=1982 | volume=69 | pages=1183–1188 | pmid = 6182332 | issue= 5}}</ref> Pero, polo contrario, a heparina pode inhibir a [[anxioxénese]] cando se administra en presenza de [[corticosteroide]]s.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Folkman J. | title = Regulation of angiogenesis: a new function of heparin | journal= Biochem. Pharmacol. | year=1985 | volume=34 | pages=905–909 | pmid = 2580535 | doi= 10.1016/0006-2952(85)90588-X | issue= 7}}</ref> Este efecto anxioxénico é independente da actividade anticoagulante da heparina.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica | author= Folkman J. and Ingber DE. | title = Angiostatic steroids. Method of discovery and mechanism of action | journal= Ann. Surg. | year=1987 | volume=206 | issue=3 | pages=374–383 | pmid = 2443088 | doi = 10.1097/00000658-198709000-00016 | pmc= 1493178}}</ref>
 
* Os tubos de ensaio, [[Vacutainer]]s (marca de tubos de ensaio para a venopunción), e tubos capilares que usan o sal de [[litio]] de heparina (litio heparina) como anticoagulante márcanse normalmente con adhesivos e tapas verdes. A heparina ten a vantaxe sobre o [[EDTA]] de non afectar os niveis da maioría dos ións. Porén, os niveis de ión calcio poden decrecer se a concentración de heparina no sangue é moi alta.<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author= Higgins, C. | title = The use of heparin in preparing samples for blood-gas analysis | journal= Medical Laboratory Observer | month=October | year=2007 | url=http://www.mlo-online.com/articles/1007/1007cover_story.pdf|format=PDF}}</ref> A heparina pode interferir con algúns [[inmunoensaio]]s. Cando se utiliza litio heparina, os niveis de litio do paciente non se poden obter deses tubos; para ese mester utilízanse Vacutainers con tapa azul que conteñen sodio heparina.
 
* Disponse de [[osixenador de sangue cuberto de heparina|osixenadores de sague cubertos de heparina]] para usalos en máquinas (bombas) corazón-pulmón. Entre outras cousas, estes osixenadores especializados están pensados para mellorar a [[biocompatibilidade]] total e a homeostase do hóspede proporcionando características similares ás dun endotelio nativo.
 
* Os sitios de unión ao [[ácido desoxirribonucleico|ADN]] da [[ARN polimerase]] poden ser ocupados pola heparina, o que impide que a polimerase se una á rexión promotora do ADN. Esta propiedade aprovéitase en diversos ensaios de [[bioloxía molecular]].
 
* Os procedementos de diagnóstico máis comúns requiren a amplificación pola técnica da [[PCR]] do ADN do paciente, o cal se extre facilmente do [[glóbulo branco|glóbulos brancos]] do sangue tratados con heparina. Isto presenta un potencial problema, xa que a heparina pode extraerse xunto con ADN, e viuse que isto interfire coa reacción da PCR mesmo a niveis tan baixos como 0,002 U por 50 μL da mestura de reacción.<ref>{{citeCita publicación journalperiódica | author=Yokota M, Tatsumi N, Nathalang O, Yamada T, Tsuda I. | title = Effects of Heparin on Polymerase Chain Reaction for Blood White Cells | journal = J. Clin. Lab. Anal. | year=1999 | volume=13 | pages=133–140 | pmid = 10323479 | doi=10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:3<133::AID-JCLA8>3.0.CO;2-0 | issue=3}}</ref>
 
* A heparina inmobilizada pode utilizarse como un [[ligando]] de afinidade na purificación de proteínas. O formato da heparina inmobilizada pode variar amplamente desde superficies plásticas cubertas para o diagnóstico a resinas de [[cromatografía]]. A maioría dos tipos da heparina inmobilizada poden utilizarse de tres maneiras. A primeira é usala para seleccionar [[factor de coagulación|factores de coagulación]] específicos ou outros tipos de proteínas que se unen á heparina que forman parte dunha mestura complexa de proteínas que non se poden unir á heparina. Despois poden disociarse da heparina proteínas específicas utilizando diferentes concentracións de sales ou usando un gradiente salino. O segundo modo é utilizar a heparina como un cambiador catiónico de alta capacidade. Este uso aproveita o feito de que a heparina ten un grande número de grupos sulfato aniónicos. Estes grupos capturan as moléculas ou proteínas que teñen unha carga global positiva, é dicir, non interveñen na coagulación e non se unen a nucleótidos. O terceiro xeito de utilizar a heparina inmobilizada é a purificación específica de grupos de proteínas que se unen ao [[ARN]] e [[ácido desoxirribonucleico|ADN]], como [[factor de transcrición|factores de transcrición]] e/ou proteínas de virus. Esta metodoloxía baséase na semellanzsa estrutural da heparina co ARN e ADN, por ser unha macromolécula formada por azucres cargados negativamente.
 
== Toxicoloxía ==
 
=== Outras lecturas ===
{{citeCita journalpublicación periódica |author=Marcum JA |title=The origin of the dispute over the discovery of heparin |journal=Journal of the History of Medicine and Allied Sciences |volume=55 |issue=1 |pages=37–66 |year=2000 |month=January |pmid=10734720 |doi= 10.1093/jhmas/55.1.37|url=http://jhmas.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10734720}}
 
=== Ligazóns externas ===
* [http://www.healthheritageresearch.com/Heparin-Conntact9608.html Historia da heparina] {{en}}
 
 
393.002

edicións