Diferenzas entre revisións de «NF-κB»

m
Bot - ortografía: *interfaz -> interface; cambios estética
m (Bot - ortografía: *interfaz -> interface; cambios estética)
[[Ficheiro:NF-κB.svg|450px|miniatura|'''Mecanismo de acción do NF-κB. '''. Na imaxe móstrase como exemplo o heterodímero NF-κB formado entre o Rel e as proteínas p50. No seu estado inactivo o NF-κB encóntrase no [[citosol]] formando un complexo coa proteína inhibitoria IκBα. A través de receptores [[proteína integral de membrana|integrais de membrana]], diversos sinais extracelulares activan o encima quinase IκB (IKK). A IKK, á súa vez, [[fosforilación|fosforila]] a proteína [[IκBα]], que dá lugar á [[ubiquitina|ubiquitinación]]ción, disociación do complexo IκBα -NF-κB, e a degradación final de IκBα polo [[proteasoma]]. Posteriormente o NF-κB activado entra no [[núcleo celular|núcleo]] onde se une a secuencias específicas do ADN chamadas elementos de resposta (RE). O complexo ADN/NF-κB recruta outras proteínas como os coactivadores e a [[ARN polimerase]], que transcribe ADN a [[ARN mensaxeiro]], que á súa vez se [[tradución (proteínas)|traduce]] a proteínas, que provocan un cambio na función da célula. <ref name="pmid17072321"/><ref name="pmid17303919"/><ref name="pmid17183360"/>]]
[[Ficheiro:NFKB structure schematic.png|450px|miniatura|'''Diagrama esquemático da estrutura da proteína NF-κB'''. Hai dous tipos de estruturas das proteínas NF-κB: clase I (arriba) e clase II (abaixo). Ambas as clases conteñen o dominio ADN unido ao extremo N-terminal (DBD), que tamén serve como unha interfazinterface de dimerización doutros [[factor de transcrición|factores de transcrición]] NF-κB e que tamén se une á proteína inhibidora IκBα. O extremo C-terminal das proteínas da clase I contén varias repeticións de [[anquirina]] e ten unha actividade de [[transrepresión]]. Polo contrario, a porción C-terminal das proteínas de clase II ten unha función de [[transactivación]]. <ref name="pmid17072321"/><ref name="pmid17303919"/><ref name="pmid17183360"/>]]
 
O '''NF-κB''' ou factor nuclear potenciador das cadeas lixeiras kappa das células B activadas (κ aquí é a letra grega [[kappa]]) é un complexo proteico que controla a [[Transcrición (xenética)|transcrición]] do [[ácido desoxirribonucleico|ADN]]. O NF-κB encóntrase na maioría de tipos de células animais e está implicado na resposta celular ante estímulos como o estrés, as [[citocina]]s, [[radiación ultravioleta]], [[LDL]] oxidadas e [[antíxeno]]s bacterianos ou virais.<ref name="pmid17072321">{{cita publicación | autor = Gilmore TD | título = Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives | revista = Oncogene | volume = 25 | número = 51 | páxinas = 6680–4 | ano = 2006 | pmid = 17072321 | doi = 10.1038/sj.onc.1209954 }}</ref><ref name="pmid17303919">{{cita publicación | autor = Brasier AR | título = The NF-κB regulatory network | revista = Cardiovasc. Toxicol. | volume = 6 | número = 2 | páxinas = 111–30 | ano = 2006 | pmid = 17303919 | doi = 10.1385/CT:6:2:111 | url = }}</ref><ref name="pmid17183360">{{cita publicación | autor = Perkins ND | título = Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function | revista = Nat. Rev. Mol. Cell Biol. | volume = 8 | número = 1 | páxinas = 49–62 | ano = 2007 | mes = January | pmid = 17183360 | doi = 10.1038/nrm2083 | url = }}</ref><ref name="pmid10602459">{{cita publicación | autor = Gilmore TD | título = The Rel/NF-κB signal transduction pathway: introduction | revista = Oncogene | volume = 18 | número = 49 | páxinas = 6842–4 | ano = 1999 | pmid = 10602459 | doi = 10.1038/sj.onc.1203237 }}</ref><ref name="pmid12795416">{{cita publicación | autor = Tian B, Brasier AR | título = Identification of a nuclear factor κ B-dependent gene network | revista = Recent Prog. Horm. Res. | volume = 58 | número = | páxinas = 95–130 | ano = 2003 | pmid = 12795416 | doi = 10.1210/rp.58.1.95 | url = }}</ref> O NF-κB xoga un papel chave na regulación da resposta inmune debida á infección (as cadeas lixeiras kappa son compoñentes cruciais das inmunoglobulinas). A regulación defectuosa do NF-κB está relacionada co [[cancro]], enfermidades inflamatorias e [[autoinmunidade|autoinmunes]], shock séptico, infeccións virais ou un desenvolvemento inmune inadecuado. Tamén está implicado en procesos de plasticidade sináptica e de memoria. <ref name="Albensi_2000">{{cita publicación | autor = Albensi BC, Mattson MP | título = Evidence for the involvement of TNF and NF-κB in hippocampal synaptic plasticity | revista = Synapse | volume = 35 | número = 2 | páxinas = 151–9 | ano = 2000 | pmid = 10611641 | doi = 10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P }}</ref><ref name="Meffert_2003">{{cita publicación | autor = Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D | título = NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior | revista = Nat. Neurosci. | volume = 6 | número = 10 | páxinas = 1072–8 | ano = 2003 | mes = October | pmid = 12947408 | doi = 10.1038/nn1110 }}</ref><ref name="Levenson_2004">{{cita publicación | autor = Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD | título = A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel | revista = J. Neurosci. | volume = 24 | número = 16 | páxinas = 3933–43 | ano = 2004 | mes = April | pmid = 15102909 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004 }}</ref><ref name="Freudenthal_1998">{{cita publicación | autor = Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A | título = Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus | revista = Neurosci. Lett. | volume = 242 | número = 3 | páxinas = 143–6 | ano = 1998 | mes = February | pmid = 9530926 | doi = 10.1016/S0304-3940(98)00059-7 }}</ref><ref name="Merlo_2002">{{cita publicación | autor = Merlo E, Freudenthal R, Romano A | título = The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus | revista = Neuroscience | volume = 112 | número = 1 | páxinas = 161–72 | ano = 2002 | pmid = 12044481 | doi = 10.1016/S0306-4522(02)00049-0 }}</ref>
Todas as proteínas da familia dos NF-κB comparten un [[dominio proteico|dominio]] de homoloxía Rel no seu extremo [[N-terminal]]. Unha subfamilia de proteínas NF-κB, entre as que están a RelA, RelB e c-Rel, teñen un dominio de [[transactivación]] no seu extremo [[C-terminal]]. Polo contrario, as proteínas NF-κB1 e NF-κB2 son sintetizadas como precursores, p105 e p100, que tras madurar dan lugar ás subunidades do NF-κB, p50 e p52 respectivamente. A maduración de p105 e p100 está mediada pola vía [[ubiquitina]]/[[proteasoma]] e implica a degradación selectiva do extremo C-terminal da rexión que contén [[repetición de anquirina|repeticións de anquirina]]. Entanto que a formación de p52 a partir de p100 é un proceso altamente regulado, a p50 fórmase polo procesamento constitutivo da p105. <ref name="pmid10837071">{{cita publicación | autor = Karin M, Ben-Neriah Y | título = Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-κB activity | revista = Annu. Rev. Immunol. | volume = 18 | número = | páxinas = 621–63 | ano = 2000 | pmid = 10837071 | doi = 10.1146/annurev.immunol.18.1.621 }}</ref> <ref name="pmid11520989">{{cita publicación | autor = Senftleben U, Cao Y, Xiao G, Greten FR, Krähn G, Bonizzi G, Chen Y, Hu Y, Fong A, Sun SC, Karin M | título = Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF-κB signaling pathway | revista = Science |volume = 293 | número = 5534 | páxinas = 1495–9 | ano = 2001 | pmid = 11520989 | doi = 10.1126/science.1062677 }}</ref>
 
== Membros da familia proteica ==
Os membros da familia do NF-κB comparten estrutura homóloga coa [[oncoproteína]] retroviral v-Rel, o que fai que se clasifiquen como proteínas NF-κB/Rel. <ref name="pmid17072321"/>
 
 
== Distribución nas especies e evolución ==
Ademais de en [[mamífero]]s, o NF-κB encóntrase tamén en animais máis sinxelos. <ref name="pmid9597130">{{cita publicación | autor = Ghosh S, May MJ, Kopp EB | título = NF-κB and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses | revista = Annu. Rev. Immunol. | volume = 16 | número = | páxinas = 225–60 |ano = 1998 | pmid = 9597130 | doi = 10.1146/annurev.immunol.16.1.225 | url = }}</ref> Entre eles os [[cnidarios]] (como as [[anémona de mar|anemones de mar]], o [[coral (animal)|coral]] ou a [[hidra]]), [[poríferos]] (esponxas), o parasito unicelular eucariota ''[[Capsaspora owczarzaki]]'' e [[insecto]]s (como [[couza]]s, [[mosquito]]s e [[Drosophila melanogaster|moscas da froita]]). A secuenciación dos [[xenoma]]s dos mosquitos ''[[Aedes aegypti]]'' e ''[[Aedes gambiae]]'', e a mosca da froita ''[[Drosophila melanogaster]]'' permitiu realizar estudos comparativos xenéticos e evolutivos sobre o NF-κB. Nestas especies de insectos, a activación do NF-κB está provocada pola vía [[Toll]] (que evolucionou de forma independente en insectos e mamíferos) e pola vía Imd (inmunodeficiencia). <ref name="pmid17588928">{{cita publicación | autor = Waterhouse RM, Kriventseva EV, Meister S, Xi Z, Alvarez KS, Bartholomay LC, Barillas-Mury C, Bian G, Blandin S, Christensen BM, Dong Y, Jiang H, Kanost MR, Koutsos AC, Levashina EA, Li J, Ligoxygakis P, Maccallum RM, Mayhew GF, Mendes A, Michel K, Osta MA, Paskewitz S, Shin SW, Vlachou D, Wang L, Wei W, Zheng L, Zou Z, Severson DW, Raikhel AS, Kafatos FC, Dimopoulos G, Zdobnov EM, Christophides GK | título = Evolutionary dynamics of immune-related genes and pathways in disease-vector mosquitoes | revista = Science | volume = 316 | número = 5832 | páxinas = 1738–43 | ano = 2007 | pmid = 17588928 | doi = 10.1126/science.1139862 | pmc = 2042107 }}</ref>
 
== Sinalización ==
[[Ficheiro:3do7 NFkB relB DNA.png|miniatura|dereita|O NF-κB (verde) heterodimeriza con RelB (cian) para formar un complexo ternario co ADN (laranxa), que promove a transcrición xénica. <ref name="pmid19098713"> {{cita publicación | autor = Fusco AJ, Huang DB, Miller D, Wang VY, Vu D, Ghosh G | título = NF-kappaB p52:RelB heterodimer recognizes two classes of kappaB sites with two distinct modes | revista = EMBO Rep. | volume = 10 | número = 2 | páxinas = 152–9 | ano = 2009 | mes = February | pmid = 19098713 | pmc = 2637311 | doi = 10.1038/embor.2008.227 }}</ref>]]
 
O NF-κB é relevante na regulación da resposta celular, xa que pertence á categoría dos [[factor de transcrición|factores de transcrición]] primarios de “acción rápida”, que son os factores de transcrición que están presentes nas células nun estado de inactivación e que non requiren unha nova síntese de proteínas para seren activados (outros membros desta familia inclúen factores de transcrición como [[c-Jun]], [[STATs]], e receptores nucleares hormonais). Isto permite ao NF-κB ser a primeira resposta a estímulos celulares nocivos. Os indutores da actividade do NF-κB son moi diversos, e poden ser [[especies reactivas do osíxeno]] (ROS), o [[factor de necrose tumoral alfa]] (TNF-α), a interleucina 1-beta ([[IL-1β]]), os [[lipopolisacárido]]s bacterianos (LPS), o [[isoproterenol]], a [[cocaína]] e mesmo radiacións ionizantes. <ref name="inducers">(a) {{cita publicación | autor = Chandel NS, Trzyna WC, McClintock DS, Schumacker PT | título = Role of oxidants in NF-kappa B activation and TNF-alpha gene transcription induced by hypoxia and endotoxin | revista = J Immunol | volume = 165 | número = 2 | páxinas = 1013–1021 | ano = 2000 | mes = July | pmid = 10878378 | doi = }}; (b) {{cita publicación | autor = Fitzgerald DC, Meade KG, McEvoy AN, Lillis L, Murphy EP, MacHugh DE, Baird AW | título = Tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) increases nuclear factor kappaB (NFkappaB) activity in and interleukin-8 (IL-8) release from bovine mammary epithelial cells | revista = Vet Immunol Immunopathol | volume = 116 | número = 1-2 | páxinas = 59–68 | ano = 2007 | mes = March | pmid = 17276517 | doi = 10.1016/j.vetimm.2006.12.008 }}; (c) {{cita publicación | autor = Renard P, Zachary MD, Bougelet C, Mirault ME, Haegeman G, Remacle J, Raes M | título = Effects of antioxidant enzyme modulations on interleukin-1-induced nuclear factor kappa B activation | revista = Biochem Pharmacol | volume = 53 | número = 2 | páxinas = 149–160 | ano = 1997 | mes = January | pmid = 9037247 | doi = }}; (d) {{cita publicación | autor = Qin H, Wilson CA, Lee SJ, Zhao X, Benveniste EN | título = LPS induces CD40 gene expression through the activation of NF-kappaB and STAT-1alpha in macrophages and microglia | revista = Blood | volume = 106 | número = 9 | páxinas = 3114–3122 | ano = 2005 | mes = November | pmid = 16020513 | pmc = 1895321 | doi = 10.1182/blood-2005-02-0759 }}; (e) {{cita publicación | autor = Takemoto Y, Yoshiyama M, Takeuchi K, Omura T, Komatsu R, Izumi Y, Kim S, Yoshikawa J | título = Increased JNK, AP-1 and NF-kappa B DNA binding activities in isoproterenol-induced cardiac remodeling | revista = J Mol Cell Cardiol | volume = 31 | número = 11 | páxinas = 2017–2030 | ano = 1999 | mes = November | pmid = 10591028 | doi = 10.1006/jmcc.1999.1033 }}; (f) {{cita publicación | autor = Hargrave BY, Tiangco DA, Lattanzio FA, Beebe SJ | título = Cocaine, not morphine, causes the generation of reactive oxygen species and activation of NF-kappaB in transiently cotransfected heart cells | revista = Cardiovasc Toxicol | volume = 3 | número = 2 | páxinas = 141–151 | ano = 2003 | pmid = 14501032 | doi = 10.1385/CT:3:2:141}}; (g) {{cita publicación | autor = Basu S, Rosenzweig KR, Youmell M, Price BD | título = The DNA-dependent protein kinase participates in the activation of NF kappa B following DNA damage | revista = Biochem Biophys Res Commun | volume = 247 | número = 1 | páxinas = 79–83 | ano = 1998 | mes = June | pmid = 9636658 | doi = 10.1006/bbrc.1998.8741 }}</ref>
 
O receptor activador do factor nuclear kappa B ([[RANK]]), que é un tipo de [[TNFR]], é un activador central do NF-κB. A [[osteoprotexerina]] (OPG), que é un receptor chamariz homólogo para o [[ligando]] RANK, inhibe RANK uníndose a RANKL, e así, a osteoprotexerina está estreitamente relacionada coa regulación da activación de NF-κB. <ref name="pmid17530461">{{cita publicación | autor = Baud'huin M, Lamoureux F, Duplomb L, Rédini F, Heymann D | título = RANKL, RANK, osteoprotegerin: key partners of osteoimmunology and vascular diseases | revista = Cell Mol Life Sci | volume = 64 | número = 18 | páxinas = 2334–2350 | ano = 2007 | mes = September | pmid = 17530461 | doi = 10.1007/s00018-007-7104-0 }}</ref>
 
Moitos produtos bacterianos e a estimulación dunha gran variedade de [[receptores]] da superficie celular inducen a activación de NF-κB, e tamén cambios rápidos na expresión xénica. <ref name="pmid17072321"/> A identificación de [[receptor de tipo Toll|receptores de tipo Toll]] (TLRs) como patróns específicos de recoñecemento molecular, e o descubrimento de que a estimulación de TLRs leva á activación do NF-κB, mellorou a comprensión de como os diferentes [[patóxeno]]s poden chegar a activar NF-κB. Por exemplo, diversos estudos identificaron o TLR4 como un receptor para o compoñente LPS das bacterias Gram-negativas. <ref name="pmid16930560">{{cita publicación | autor = Doyle SL, O'Neill LA | título = Toll-like receptors: from the discovery of NFκB to new insights into transcriptional regulations in innate immunity | revista = Biochem. Pharmacol. | volume = 72 | número = 9 | páxinas = 1102–13 | ano = 2006 | mes = October | pmid = 16930560 | doi = 10.1016/j.bcp.2006.07.010 | url = }}</ref> Os TLRs son reguladores esenciais tanto das respostas inmunes innatas coma das adaptativas. <ref name="pmid17072327">{{cita publicación | autor = Hayden MS, West AP, Ghosh S | título = NF-κB and the immune response | revista = Oncogene | volume = 25 | número = 51 | páxinas = 6758–80 | ano = 2006 | mes = October | pmid = 17072327 | doi = 10.1038/sj.onc.1209943 }}</ref>
 
A diferenza de RelA, RelB, e c-Rel, as subunidades p50 e p52 do NF-κB non conteñen dominios de transactivación nas súas metades C-terminais. Porén, a p50 e p52 do NF-κB xogan un papel importante modulando a especificidade da función de NF-κB. Aínda que os [[homodímero]]s de p50 e p52 son, en xeral, [[represor]]es da transcrición do sitio κB, ambos os dous (p50 e p52) participan na transactivación de [[xene]]s diana formando [[heterodímero]]s con RelA, RelB, ou c-Rel. <ref name="pmid12360211">{{cita publicación | autor = Li Q, Verma IM | título = NF-κB regulation in the immune system | revista = Nat. Rev. Immunol. | volume = 2 | número = 10 | páxinas = 725–34 | ano = 2002 | pmid = 12360211 | doi = 10.1038/nri910 }}</ref> Ademais, os homodímeros p50 e p52 tamén se unen á proteína nuclear Bcl-3, e ditos complexos poden funcionar como activadores transcripcionais. <ref name="pmid8330739">{{cita publicación | autor = Fujita T, Nolan GP, Liou HC, Scott ML, Baltimore D | título = The candidate proto-oncogene bcl-3 encodes a transcriptional coactivator that activates through NF-κB p50 homodimers | revista = Genes Dev. | volume = 7 | número = 7B | páxinas = 1354–63 | ano = 1993 | pmid = 8330739 | doi = 10.1101/gad.7.7b.1354 }}</ref><ref name="pmid1406939">{{cita publicación | autor = Franzoso G, Bours V, Park S, Tomita-Yamaguchi M, Kelly K, Siebenlist U | título = The candidate oncoprotein Bcl-3 is an antagonist of p50/NF-κB-mediated inhibition | revista = Nature | volume = 359 | número = 6393 | páxinas = 339–42 | ano = 1992 | pmid = 1406939 | doi = 10.1038/359339a0 }}</ref><ref name="pmid8453667">{{cita publicación | autor = Bours V, Franzoso G, Azarenko V, Park S, Kanno T, Brown K, Siebenlist U | título = The oncoprotein Bcl-3 directly transactivates through κ B motifs via association with DNA-binding p50B homodimers | revista = Cell | volume = 72 | número = 5 | páxinas = 729–39 | ano = 1993 | pmid = 8453667 | doi = 10.1016/0092-8674(93)90401-B }}</ref>
 
=== Inhibición ===
As '''IκBs''' forman unha familia de proteínas relacionadas, que teñen un dominio N-terminal regulador, seguido por seis ou máis repeticións de anquirina e un dominio [[PEST]] preto do seu extremo C-terminal. Aínda que a familia das IκB consta de [[IκBα]], [[IκBβ]], [[IκBε]], e [[Bcl-3]], a IκB principal e máis estudada é a IκBα. Debido á presenza de repeticións de anquirina nas súas metades C-terminais, p105 e p100 tamén funcionan como proteínas IκB. A metade C-terminal de p100, que a miúdo se denomina IκBδ, tamén funciona como inhibidor. <ref name="PMID: 17254973">{{cita publicación | autor = Basak S, Kim H, Kearns JD, Tergaonkar V, O'dea E, Werner SL, Benedict CA, Ware CF, Ghosh G, Verma IM, Hoffmann A | título = A fourth IκB protein within the NF-κB signaling module | revista = Cell | volume = 128 | número = 2 | páxinas = 369–81 | ano = 2007 | pmid = 17254973 | doi=10.1016/j.cell.2006.12.033 | pmc = 1831796 }}.</ref><ref name="pmid7898917">{{cita publicación | autor = Dobrzanski P, Ryseck RP, Bravo R | título = Specific inhibition of RelB/p52 transcriptional activity by the C-terminal domain of p100 | revista = Oncogene | volume = 10 | número = 5 | páxinas = 1003–7 | ano = 1995 | pmid = 7898917 | doi = }}</ref> A degradación de IκBδ en resposta a estímulos de desenvolvemento, como aqueles transducidos a través de [[LTβR]], potencia a activación do dímero NF-κB a través dunha vía non canónica dependente de NIK. <ref name="PMID: 17254973"/><ref name="pmid16195333">{{cita publicación | autor = Lo JC, Basak S, James ES, Quiambo RS, Kinsella MC, Alegre ML, Weih F, Franzoso G, Hoffmann A, Fu YX | título = Coordination between NF-κB family members p50 and p52 is essential for mediating LTbetaR signals in the development and organization of secondary lymphoid tissues | revista = Blood | volume = 107 | número = 3 | páxinas = 1048–55 | ano = 2006 | pmid = 16195333 | doi = 10.1182/blood-2005-06-2452 | pmc = 1895903 }}</ref>
A activación do NF-κB comeza pola degradación inducida por sinal de proteínas IκB. Isto ocorre principalmente mediante a activación dunha [[quinase]] chamada [[IκB quinase]] (IKK). A IKK está formada por un heterodímero das subunidades catalíticas de IKK alfa e IKK beta e por unha proteína reguladora “mestra” chamada [[NEMO]] (modulador esencial do NF-κB) ou IKK gamma. Cando se activa por sinais, normalmente procedentes de fóra da célula, a IκB quinase [[fosforilación|fosforila]] dous residuos de [[serina]] localizados nun dominio IκB regulador. Unha vez fosforiladas estas serinas (por exemplo, as serinas 32 e 36 na IκBα humana), as moléculas do inhibidor IκB son modificadas por un proceso chamado [[ubiquitina|ubiquitinación]]ción, que despois as leva a ser degradadas por unha estrutura celular chamada [[proteasoma]].
Coa degradación de IκB, o complexo NF-κB é libre para entrar no núcleo onde pode activar a expresión dos xenes específicos que teñen preto sitios de unión ao ADN para NFκB. A activación destes xenes por NF-κB entón induce unha resposta fisiolóxica, como por exemplo, unha resposta inflamatoria ou inmune, unha resposta de supervivencia celular, ou unha proliferación celular. NFκB activa a expresión do seu propio represor, IκBα, e este represor IκBα novamente sintetizado reinhibe NFκB e, por tanto, forma un bucle de autorretroalimentación, que provoca niveis oscilatorios de actividade do NFκB. <ref name="pmid15499023">{{cita publicación | autor = Nelson DE, Ihekwaba AE, Elliott M, Johnson JR, Gibney CA, Foreman BE, Nelson G, See V, Horton CA, Spiller DG, Edwards SW, McDowell HP, Unitt JF, Sullivan E, Grimley R, Benson N, Broomhead D, Kell DB, White MR | título = Oscillations in NF-κB signaling control the dynamics of gene expression | revista = Science | volume = 306 | número = 5696 | páxinas = 704–8 | ano = 2004 | pmid = 15499023 | doi = 10.1126/science.1099962 }}</ref>Ademais, varios [[virus]], como o [[VIH]] causante da [[SIDA]], posúen sitios de unión para NFκB que controlan a expresión de xenes virais, que á súa vez contribúen á replicación viral ou á patoxenicidade viral. No caso do [[VIH-1]], a activación do NFκB pode verse implicada, polo menos en parte, na activación do virus desde un estado latente e inactivo. <ref name="pmid11160127">{{cita publicación | autor = Hiscott J, Kwon H, Génin P | título = Hostile takeovers: viral appropriation of the NF-κB pathway | revista = J. Clin. Invest. | volume = 107 | número = 2 | páxinas = 143–51 | ano = 2001 | mes = January | pmid = 11160127 | pmc = 199181 | doi = 10.1172/JCI11918 | url = }}</ref> O YopP é un factor secretado pola [[bacteria]] ''[[Yersinia pestis]]'', o axente causante da [[peste]], que impide a ubiquitinazión de IκB. Isto provoca que este axente patóxeno inhiba eficazmente a vía NF- κB e así bloquea a resposta inmune dunha persoa infectada con ''[[Yersinia]]''. <ref name="pmid18201977">{{cita publicación | autor = Adkins I, Schulz S, Borgmann S, Autenrieth IB, Gröbner S | título = Differential roles of Yersinia outer protein P-mediated inhibition of nuclear factor-κB in the induction of cell death in dendritic cells and macrophages | revista = J. Med. Microbiol. | volume = 57 | número = Pt 2 | páxinas = 139–44 | ano = 2008 | mes = February | pmid = 18201977 | doi = 10.1099/jmm.0.47437-0 | url = }}</ref>
 
=== Vía non canónica ===
Un selecto grupo de estímulos de [[diferenciación celular]] ou desenvolvemento celular, tales como a [[linfotoxina alfa|linfotoxina-α]], [[BAFF]] ou [[RANKL]], activan a vía non canónica do NF-κB para inducir a formación do dímero NF-κB/RelB:p52 no núcleo. Nesta vía, a activación da [[quinase]] indutora do NF-κB (NIK) por ligación ao receptor induce a fosforilación e o posterior procesamento [[proteasoma|proteasomal]]l da proteína p100 precursora de NF-κB2 para formar a subunidade p52 madura a través dunha vía dependente de IKK1/IKKa. Despois, a p52 dimeriza con RelB para aparecer como RelB:p52 nuclear con actividade de unión ao ADN e regular unha clase distinta de [[xene]]s. <ref name="PMID: 1547050">{{cita publicación | autor = Bonizzi G, Bebien M, Otero DC, Johnson-Vroom KE, Cao Y, Vu D, Jegga AG, Aronow BJ, Ghosh G, Rickert RC, Karin M | título =Activation of IKKalpha target genes depends on recognition of specific kappaB binding sites by RelB:p52 dimers | revista = EMBO J | volume = 23 | número = 21 | páxinas = 4202–10 | ano = 2004 | pmid = 11547050 | doi=10.1038/sj.emboj.7600391}}</ref> A diferenza da sinalización canónica, que depende da degradación de IκBα IκB-β e IκB-ε mediada por NEMO-IKK2, a sinalización non canónica depende do procesamento de p100 para formar p52 mediado por NIK. Tendo en conta as súas diferentes regulacións, pensábase que estas dúas vías eran independentes unha doutra. Porén, recentes análises revelaron que a síntese dos constituíntes da vía non canónica, é dicir RelB e p52, é controlada pola sinalización canónica de IKK2-IκB-RelA:p50. <ref name="PMID: 18299388">{{cita publicación | autor = Basak S, Shih VF, Hoffmann A | título =Generation and activation of multiple dimeric transcription factors within the NF-kappaB signaling system | revista = Mol Cell Biol | volume = 28 | número = 10 | páxinas = 3139–50 | ano = 2008 | pmid = 18299388 | doi=10.1128/MCB.01469-07 | pmc = 2423155}}</ref> Por outra parte, a xeración dos dímeros tanto canónicos coma non canónicos, é dicir, RelA:p50 e RelB:p52, no medio celular, tamén están relacionadas entre si de maneira mecánica.<ref name="PMID: 18299388"/> Estas análises suxiren que un sistema NF-κB integrado leva á activación dos dímeros RelA e RelB e que un mal funcionamiento da vía canónica pode dar lugar a unha resposta celular aberrante tamén a través da vía non canónica.
 
=== Inmunidade ===
== Importancia clínica ==
[[Ficheiro:Signal transduction v1.png|miniatura|dereita|Descrición xeral das vías de [[transdución de sinais]] implicadas na [[apoptose]].]]
O NF-κB é moi utilizado polas células [[célula eucariótica|eucariotaeucariotas]]s como regulador dos xenes que controlan a proliferación celular e a supervivencia celular. Debido a isto, moitos tipos diferentes de tumores humanos teñen mal regulado o NF-κB (é dicir, activado constitutivamente). Cando o NF-κB está activado, induce a expresión dos xenes que promoven a proliferación celular e protexen á célula, que noutras condicións, debería morrer por apoptose.
 
Os defectos no NF-κB producen unha maior susceptibilidade á [[apoptose]] que leva a que haxa un aumento na morte celular. Isto débese a que o NF-κB regula xenes anti-apoptóticos (sobre todo o [[TRAF1]] [[TRAF2]]) e, por tanto, controla a actividade encimática das [[caspase]]s, que son fundamentais para a maioría dos procesos apoptóticos.<ref name="pmid14504472">{{cita publicación | autor = Sheikh MS, Huang Y | título = Death receptor activation complexes: it takes two to activate TNF receptor 1 | revista = Cell Cycle | volume = 2 | número = 6 | páxinas = 550–2 | ano = 2003 | pmid = 14504472 | doi = | url = http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/566/ }}</ref>
Nas células tumorais o NF-κB actívase debido a mutacións en xenes que codifican os factores de transcrición de NF-κB ou nos xenes que controlan a actividade de NF-κB (por exemplo, xenes IkB) e, ademais, algunhas células tumorais segregan factores que son activadores do NF-κB. O bloqueo do NF-κB pode causar que as células tumorais deixen de proliferar, morran, ou sexan máis sensibles á acción dos axentes anti-tumorais. Polo tanto, o NF-κB está sendo moi investigado polas empresas farmacéuticas para buscar unha terapia contra o [[cancro]]. <ref name="pmid17355113">{{cita publicación | autor = Escárcega RO, Fuentes-Alexandro S, García-Carrasco M, Gatica A, Zamora A | título = The transcription factor nuclear factor-κB and cancer | revista = Clinical Oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)) | volume = 19 | número = 2 | páxinas = 154–61 | ano = 2007 | pmid = 17355113 | doi = 10.1016/j.clon.2006.11.013 }}</ref>
 
Debido a que o NF-κB controla varios xenes implicados na [[inflamación]], non é de estrañar que o NF-κB estea activado cronicamente en enfermidades inflamatorias, como a [[enfermidade inflamatoria intestinal]], a [[artrite]], [[sepse]], [[gastrite]], [[asma (doenza)|asma]] e [[arteriosclerose]] entre outras. <ref> Monaco C, Andreakos E, Kiriakidis S, Mauri C, Bicknell C, Foxwell B, Cheshire N, Paleolog E, Feldmann M. Canonical pathway of nuclear factor kappa B activation selectively regulates proinflammatory and prothrombotic responses in human atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 13;101(15):5634-9. Epub 2004 Apr 2. PubMed PMID: 15064395 [http://www.pnas.org/content/101/15/5634.long Link to paper;]; PubMed Central PMCID: PMC397455.</ref> É importante sinalar que os reguladores chave do NF-κB asócianse cunha elevada mortalidade, especialmente en [[enfermidade cardiovascular|enfermidades cardiovasculares]], <ref name="pmid20447527">{{cita publicación | autor = Venuraju SM, Yerramasu A, Corder R, Lahiri A | título = Osteoprotegerin as a predictor of coronary artery disease and cardiovascular mortality and morbidity | revista = J. Am. Coll. Cardiol. | volume = 55 | número = 19 | páxinas = 2049–61 | ano = 2010 | mes = May | pmid = 20447527 | doi = 10.1016/j.jacc.2010.03.013 }}</ref><ref name="pmid20448212">{{cita publicación | autor = Lieb W, Gona P, Larson MG, Massaro JM, Lipinska I, Keaney JF, Rong J, Corey D, Hoffmann U, Fox CS, Vasan RS, Benjamin EJ, O'Donnell CJ, Kathiresan S | título = Biomarkers of the osteoprotegerin pathway: clinical correlates, subclinical disease, incident cardiovascular disease, and mortality | revista = Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. | volume = 30 | número = 9 | páxinas = 1849–54 | ano = 2010 | mes = September | pmid = 20448212 | doi = 10.1161/ATVBAHA.109.199661 | pmc=3039214}}</ref> e un incremento da expresión do NF-κB asociouse coa [[esquizofrenia]]. <ref name="pmid19058794">{{cita publicación | autor = Song XQ, Lv LX, Li WQ, Hao YH, Zhao JP | título = The interaction of nuclear factor-kappa B and cytokines is associated with schizophrenia | revista = Biol. Psychiatry | volume = 65 | número = 6 | páxinas = 481–8 | ano = 2009 | mes = March | pmid = 19058794 | doi = 10.1016/j.biopsych.2008.10.018 }}</ref>
 
Demostrouse que moitos produtos naturais, incluídos os [[antioxidante]]s que teñen actividade anticanceríxena e antiinflamatoria, tamén poden inhibir NF-κB. Hai unha polémica patente no EEUU <ref name="US6410516">US patent 6410516, Baltimore D; Sen R; Sharp PA; Singh H; Staudt L; Lebowitz JH; Baldwin Jr AS; Clerc RG; Corcoran LM; Baeuerle PA; Lenardo MJ; Fan C-M; Maniatis TPD, "Nuclear factors associated with transcriptional regulation", issued 2002-06-25. US patent reference | number = 6410516 | y = 2002 | m = 06 | d = 25 [http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=US&NR=6410516&KC=&FT=E&locale=en_EP]</ref> aplicada ao descubrimento de axentes que poden bloquear o NF-κB con fins terapéuticas. Esta patente está implicada en varios xuízos. Un traballo recente de Karin,<ref name="pmid18301380">{{cita publicación | autor = Karin M | título = The IκB kinase - a bridge between inflammation and cancer | revista = Cell Res. | volume = 18 | número = 3 | páxinas = 334–42 | ano = 2008 | mes = March | pmid = 18301380 | doi = 10.1038/cr.2008.30 | url = }}</ref> Ben-Neriah<ref name="pmid16530406">{{cita publicación | autor = Pikarsky E, Ben-Neriah Y | título = NF-κB inhibition: a double-edged sword in cancer? | revista = Eur. J. Cancer | volume = 42 | número = 6 | páxinas = 779–84 | ano = 2006 | mes = April | pmid = 16530406 | doi = 10.1016/j.ejca.2006.01.011 | url = }}</ref> e outros salientaron a importancia da conexión entre o NF-κB, a inflamación e o cáncer, dando unha maior importancia ás terapias inhibitorias do NF-κB.<ref name="pmid18593019">{{cita publicación | autor = Mantovani A, Marchesi F, Portal C, Allavena P, Sica A | título = Linking inflammation reactions to cancer: novel targets for therapeutic strategies | revista = Adv. Exp. Med. Biol. | volume = 610 | número = | páxinas = 112–27 | ano = 2008 | pmid = 18593019 | url = | doi = 10.1007/978-0-387-73898-7_9 }}</ref>
 
== Véxase tamén ==
=== Outros artigos ===
* [[IKK2]]
* [[Sinalización celular]]
 
=== Ligazóns exernas ===
* MeshName - NF-kappa+B [[http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2011/MB_cgi?mode=&term=NF-kappa+B]]
* {{cita libro |autor=Sankar Ghosh |título=Handbook of Transcription Factor NF-κB |editor=CRC |ubicación=Boca Raton |ano=2006 |páxinas= |isbn=0-8493-2794-6 |doi=}}
* {{cita web | url = http://people.bu.edu/gilmore/nf-kb/ |título = The Rel/NF-κB Signal Transduction Pathway | dataacceso = 02-12-2007 | autor = Thomas D Gilmore | editorial = Boston University}}
[[Categoria:Transdución de sinais]]
 
[[Categoría:Proteínas]]
[[Categoría:Complexos proteicos]]
[[Categoría:Factores de transcrición]]
[[Categoria:Transdución de sinais]]
385.528

edicións