NF-κB: Diferenzas entre revisións
Contido eliminado Contido engadido
m Bot - ortografía: *interfaz -> interface; cambios estética |
|||
Liña 1:
[[Ficheiro:NF-κB.svg|450px|miniatura|'''Mecanismo de acción do NF-κB. '''. Na imaxe móstrase como exemplo o heterodímero NF-κB formado entre o Rel e as proteínas p50. No seu estado inactivo o NF-κB encóntrase no [[citosol]] formando un complexo coa proteína inhibitoria IκBα. A través de receptores [[proteína integral de membrana|integrais de membrana]], diversos sinais extracelulares activan o encima quinase IκB (IKK). A IKK, á súa vez, [[fosforilación|fosforila]] a proteína [[IκBα]], que dá lugar á [[ubiquitina
[[Ficheiro:NFKB structure schematic.png|450px|miniatura|'''Diagrama esquemático da estrutura da proteína NF-κB'''. Hai dous tipos de estruturas das proteínas NF-κB: clase I (arriba) e clase II (abaixo). Ambas as clases conteñen o dominio ADN unido ao extremo N-terminal (DBD), que tamén serve como unha
O '''NF-κB''' ou factor nuclear potenciador das cadeas lixeiras kappa das células B activadas (κ aquí é a letra grega [[kappa]]) é un complexo proteico que controla a [[Transcrición (xenética)|transcrición]] do [[ácido desoxirribonucleico|ADN]]. O NF-κB encóntrase na maioría de tipos de células animais e está implicado na resposta celular ante estímulos como o estrés, as [[citocina]]s, [[radiación ultravioleta]], [[LDL]] oxidadas e [[antíxeno]]s bacterianos ou virais.<ref name="pmid17072321">{{cita publicación | autor = Gilmore TD | título = Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives | revista = Oncogene | volume = 25 | número = 51 | páxinas = 6680–4 | ano = 2006 | pmid = 17072321 | doi = 10.1038/sj.onc.1209954 }}</ref><ref name="pmid17303919">{{cita publicación | autor = Brasier AR | título = The NF-κB regulatory network | revista = Cardiovasc. Toxicol. | volume = 6 | número = 2 | páxinas = 111–30 | ano = 2006 | pmid = 17303919 | doi = 10.1385/CT:6:2:111 | url = }}</ref><ref name="pmid17183360">{{cita publicación | autor = Perkins ND | título = Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function | revista = Nat. Rev. Mol. Cell Biol. | volume = 8 | número = 1 | páxinas = 49–62 | ano = 2007 | mes = January | pmid = 17183360 | doi = 10.1038/nrm2083 | url = }}</ref><ref name="pmid10602459">{{cita publicación | autor = Gilmore TD | título = The Rel/NF-κB signal transduction pathway: introduction | revista = Oncogene | volume = 18 | número = 49 | páxinas = 6842–4 | ano = 1999 | pmid = 10602459 | doi = 10.1038/sj.onc.1203237 }}</ref><ref name="pmid12795416">{{cita publicación | autor = Tian B, Brasier AR | título = Identification of a nuclear factor κ B-dependent gene network | revista = Recent Prog. Horm. Res. | volume = 58 | número = | páxinas = 95–130 | ano = 2003 | pmid = 12795416 | doi = 10.1210/rp.58.1.95 | url = }}</ref> O NF-κB xoga un papel chave na regulación da resposta inmune debida á infección (as cadeas lixeiras kappa son compoñentes cruciais das inmunoglobulinas). A regulación defectuosa do NF-κB está relacionada co [[cancro]], enfermidades inflamatorias e [[autoinmunidade|autoinmunes]], shock séptico, infeccións virais ou un desenvolvemento inmune inadecuado. Tamén está implicado en procesos de plasticidade sináptica e de memoria. <ref name="Albensi_2000">{{cita publicación | autor = Albensi BC, Mattson MP | título = Evidence for the involvement of TNF and NF-κB in hippocampal synaptic plasticity | revista = Synapse | volume = 35 | número = 2 | páxinas = 151–9 | ano = 2000 | pmid = 10611641 | doi = 10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P }}</ref><ref name="Meffert_2003">{{cita publicación | autor = Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D | título = NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior | revista = Nat. Neurosci. | volume = 6 | número = 10 | páxinas = 1072–8 | ano = 2003 | mes = October | pmid = 12947408 | doi = 10.1038/nn1110 }}</ref><ref name="Levenson_2004">{{cita publicación | autor = Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD | título = A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel | revista = J. Neurosci. | volume = 24 | número = 16 | páxinas = 3933–43 | ano = 2004 | mes = April | pmid = 15102909 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004 }}</ref><ref name="Freudenthal_1998">{{cita publicación | autor = Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A | título = Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus | revista = Neurosci. Lett. | volume = 242 | número = 3 | páxinas = 143–6 | ano = 1998 | mes = February | pmid = 9530926 | doi = 10.1016/S0304-3940(98)00059-7 }}</ref><ref name="Merlo_2002">{{cita publicación | autor = Merlo E, Freudenthal R, Romano A | título = The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus | revista = Neuroscience | volume = 112 | número = 1 | páxinas = 161–72 | ano = 2002 | pmid = 12044481 | doi = 10.1016/S0306-4522(02)00049-0 }}</ref>
Liña 11:
Todas as proteínas da familia dos NF-κB comparten un [[dominio proteico|dominio]] de homoloxía Rel no seu extremo [[N-terminal]]. Unha subfamilia de proteínas NF-κB, entre as que están a RelA, RelB e c-Rel, teñen un dominio de [[transactivación]] no seu extremo [[C-terminal]]. Polo contrario, as proteínas NF-κB1 e NF-κB2 son sintetizadas como precursores, p105 e p100, que tras madurar dan lugar ás subunidades do NF-κB, p50 e p52 respectivamente. A maduración de p105 e p100 está mediada pola vía [[ubiquitina]]/[[proteasoma]] e implica a degradación selectiva do extremo C-terminal da rexión que contén [[repetición de anquirina|repeticións de anquirina]]. Entanto que a formación de p52 a partir de p100 é un proceso altamente regulado, a p50 fórmase polo procesamento constitutivo da p105. <ref name="pmid10837071">{{cita publicación | autor = Karin M, Ben-Neriah Y | título = Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-κB activity | revista = Annu. Rev. Immunol. | volume = 18 | número = | páxinas = 621–63 | ano = 2000 | pmid = 10837071 | doi = 10.1146/annurev.immunol.18.1.621 }}</ref> <ref name="pmid11520989">{{cita publicación | autor = Senftleben U, Cao Y, Xiao G, Greten FR, Krähn G, Bonizzi G, Chen Y, Hu Y, Fong A, Sun SC, Karin M | título = Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF-κB signaling pathway | revista = Science |volume = 293 | número = 5534 | páxinas = 1495–9 | ano = 2001 | pmid = 11520989 | doi = 10.1126/science.1062677 }}</ref>
== Membros da familia proteica ==
Os membros da familia do NF-κB comparten estrutura homóloga coa [[oncoproteína]] retroviral v-Rel, o que fai que se clasifiquen como proteínas NF-κB/Rel. <ref name="pmid17072321"/>
Liña 48:
== Distribución nas especies e evolución ==
Ademais de en [[mamífero]]s, o NF-κB encóntrase tamén en animais máis sinxelos. <ref name="pmid9597130">{{cita publicación | autor = Ghosh S, May MJ, Kopp EB | título = NF-κB and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses | revista = Annu. Rev. Immunol. | volume = 16 | número = | páxinas = 225–60 |ano = 1998 | pmid = 9597130 | doi = 10.1146/annurev.immunol.16.1.225 | url = }}</ref>
== Sinalización ==
Liña 54:
[[Ficheiro:3do7 NFkB relB DNA.png|miniatura|dereita|O NF-κB (verde) heterodimeriza con RelB (cian) para formar un complexo ternario co ADN (laranxa), que promove a transcrición xénica. <ref name="pmid19098713"> {{cita publicación | autor = Fusco AJ, Huang DB, Miller D, Wang VY, Vu D, Ghosh G | título = NF-kappaB p52:RelB heterodimer recognizes two classes of kappaB sites with two distinct modes | revista = EMBO Rep. | volume = 10 | número = 2 | páxinas = 152–9 | ano = 2009 | mes = February | pmid = 19098713 | pmc = 2637311 | doi = 10.1038/embor.2008.227 }}</ref>]]
O NF-κB é relevante na regulación da resposta celular, xa que pertence á categoría dos [[factor de transcrición|factores de transcrición]] primarios de “acción rápida”, que son os factores de transcrición que están presentes nas células nun estado de inactivación e que non requiren unha nova síntese de proteínas para seren activados (outros membros desta familia inclúen factores de transcrición como [[c-Jun]], [[STATs]], e receptores nucleares hormonais). Isto permite ao NF-κB ser a primeira resposta a estímulos celulares nocivos. Os indutores da actividade do NF-κB son moi diversos, e poden ser [[especies reactivas do osíxeno]] (ROS), o [[factor de necrose tumoral alfa]] (TNF-α), a interleucina 1-beta ([[IL-1β]]), os
O receptor activador do factor nuclear kappa B ([[RANK]]), que é un tipo de [[TNFR]], é un activador central do NF-κB. A [[osteoprotexerina]] (OPG), que é un receptor chamariz homólogo para o [[ligando]] RANK, inhibe RANK uníndose a RANKL, e así, a osteoprotexerina está estreitamente relacionada coa regulación da activación de NF-κB. <ref name="pmid17530461">{{cita publicación | autor = Baud'huin M, Lamoureux F, Duplomb L, Rédini F, Heymann D | título = RANKL, RANK, osteoprotegerin: key partners of osteoimmunology and vascular diseases | revista = Cell Mol Life Sci | volume = 64 | número = 18 | páxinas = 2334–2350 | ano = 2007 | mes = September | pmid = 17530461 | doi = 10.1007/s00018-007-7104-0 }}</ref>
Moitos produtos bacterianos e a estimulación dunha gran variedade de [[receptores]] da superficie celular inducen a activación de NF-κB, e
A diferenza de RelA, RelB, e c-Rel, as subunidades p50 e p52 do NF-κB non conteñen dominios de transactivación nas súas metades C-terminais. Porén, a p50 e p52 do NF-κB xogan un papel importante modulando a especificidade da función de NF-κB. Aínda que os [[homodímero]]s de p50 e p52 son, en xeral, [[represor]]es da transcrición do sitio κB, ambos os dous (p50 e p52) participan na transactivación de [[xene]]s diana formando [[heterodímero]]s con RelA, RelB, ou c-Rel. <ref name="pmid12360211">{{cita publicación | autor = Li Q, Verma IM | título = NF-κB regulation in the immune system | revista = Nat. Rev. Immunol. | volume = 2 | número = 10 | páxinas = 725–34 | ano = 2002 | pmid = 12360211 | doi = 10.1038/nri910 }}</ref>
=== Inhibición ===
Liña 67:
As '''IκBs''' forman unha familia de proteínas relacionadas, que teñen un dominio N-terminal regulador, seguido por seis ou máis repeticións de anquirina e un dominio [[PEST]] preto do seu extremo C-terminal. Aínda que a familia das IκB consta de [[IκBα]], [[IκBβ]], [[IκBε]], e [[Bcl-3]], a IκB principal e máis estudada é a IκBα. Debido á presenza de repeticións de anquirina nas súas metades C-terminais, p105 e p100 tamén funcionan como proteínas IκB. A metade C-terminal de p100, que a miúdo se denomina IκBδ, tamén funciona como inhibidor. <ref name="PMID: 17254973">{{cita publicación | autor = Basak S, Kim H, Kearns JD, Tergaonkar V, O'dea E, Werner SL, Benedict CA, Ware CF, Ghosh G, Verma IM, Hoffmann A | título = A fourth IκB protein within the NF-κB signaling module | revista = Cell | volume = 128 | número = 2 | páxinas = 369–81 | ano = 2007 | pmid = 17254973 | doi=10.1016/j.cell.2006.12.033 | pmc = 1831796 }}.</ref><ref name="pmid7898917">{{cita publicación | autor = Dobrzanski P, Ryseck RP, Bravo R | título = Specific inhibition of RelB/p52 transcriptional activity by the C-terminal domain of p100 | revista = Oncogene | volume = 10 | número = 5 | páxinas = 1003–7 | ano = 1995 | pmid = 7898917 | doi = }}</ref> A degradación de IκBδ en resposta a estímulos de desenvolvemento, como aqueles transducidos a través de [[LTβR]], potencia a activación do dímero NF-κB a través dunha vía non canónica dependente de NIK. <ref name="PMID: 17254973"/><ref name="pmid16195333">{{cita publicación | autor = Lo JC, Basak S, James ES, Quiambo RS, Kinsella MC, Alegre ML, Weih F, Franzoso G, Hoffmann A, Fu YX | título = Coordination between NF-κB family members p50 and p52 is essential for mediating LTbetaR signals in the development and organization of secondary lymphoid tissues | revista = Blood | volume = 107 | número = 3 | páxinas = 1048–55 | ano = 2006 | pmid = 16195333 | doi = 10.1182/blood-2005-06-2452 | pmc = 1895903 }}</ref>
A activación do NF-κB comeza pola degradación inducida por sinal de proteínas IκB. Isto ocorre principalmente mediante a activación dunha [[quinase]] chamada [[IκB quinase]] (IKK). A IKK está formada por un heterodímero das subunidades catalíticas de IKK alfa e IKK beta e por unha proteína reguladora “mestra” chamada [[NEMO]] (modulador esencial do NF-κB) ou IKK gamma. Cando se activa por sinais, normalmente procedentes de fóra da célula, a IκB quinase [[fosforilación|fosforila]] dous residuos de [[serina]] localizados nun dominio IκB regulador. Unha vez fosforiladas estas serinas (por exemplo, as serinas 32 e 36 na IκBα humana), as moléculas do inhibidor IκB son modificadas por un proceso chamado [[ubiquitina
Coa degradación de IκB, o complexo NF-κB é libre para entrar no núcleo onde pode activar a expresión dos xenes específicos que teñen preto sitios de unión ao ADN para NFκB. A activación destes xenes por NF-κB entón induce unha resposta fisiolóxica, como por exemplo, unha resposta inflamatoria ou inmune, unha resposta de supervivencia celular, ou unha proliferación celular. NFκB activa a expresión do seu propio represor, IκBα, e este represor IκBα novamente sintetizado reinhibe NFκB e, por tanto, forma un bucle de autorretroalimentación, que provoca niveis oscilatorios de actividade do NFκB. <ref name="pmid15499023">{{cita publicación | autor = Nelson DE, Ihekwaba AE, Elliott M, Johnson JR, Gibney CA, Foreman BE, Nelson G, See V, Horton CA, Spiller DG, Edwards SW, McDowell HP, Unitt JF, Sullivan E, Grimley R, Benson N, Broomhead D, Kell DB, White MR | título = Oscillations in NF-κB signaling control the dynamics of gene expression | revista = Science | volume = 306 | número = 5696 | páxinas = 704–8 | ano = 2004 | pmid = 15499023 | doi = 10.1126/science.1099962 }}</ref>Ademais, varios [[virus]], como o [[VIH]] causante da [[SIDA]], posúen sitios de unión para NFκB que controlan a expresión de xenes virais, que á súa vez contribúen á replicación viral ou á patoxenicidade viral. No caso do [[VIH-1]], a activación do NFκB pode verse implicada, polo menos en parte, na activación do virus desde un estado latente e inactivo. <ref name="pmid11160127">{{cita publicación | autor = Hiscott J, Kwon H, Génin P | título = Hostile takeovers: viral appropriation of the NF-κB pathway | revista = J. Clin. Invest. | volume = 107 | número = 2 | páxinas = 143–51 | ano = 2001 | mes = January | pmid = 11160127 | pmc = 199181 | doi = 10.1172/JCI11918 | url = }}</ref> O YopP é un factor secretado pola [[bacteria]] ''[[Yersinia pestis]]'', o axente causante da [[peste]], que impide a ubiquitinazión de IκB. Isto provoca que este axente patóxeno inhiba eficazmente a vía NF- κB e así bloquea a resposta inmune dunha persoa infectada con ''[[Yersinia]]''. <ref name="pmid18201977">{{cita publicación | autor = Adkins I, Schulz S, Borgmann S, Autenrieth IB, Gröbner S | título = Differential roles of Yersinia outer protein P-mediated inhibition of nuclear factor-κB in the induction of cell death in dendritic cells and macrophages | revista = J. Med. Microbiol. | volume = 57 | número = Pt 2 | páxinas = 139–44 | ano = 2008 | mes = February | pmid = 18201977 | doi = 10.1099/jmm.0.47437-0 | url = }}</ref>
Liña 75:
=== Vía non canónica ===
Un selecto grupo de estímulos de [[diferenciación celular]] ou desenvolvemento celular, tales como a [[linfotoxina alfa|linfotoxina-α]], [[BAFF]] ou [[RANKL]], activan a vía non canónica do NF-κB para inducir a formación do dímero NF-κB/RelB:p52 no núcleo. Nesta vía, a activación da [[quinase]] indutora do NF-κB (NIK) por ligación ao receptor induce a fosforilación e o posterior procesamento [[proteasoma
=== Inmunidade ===
Liña 89:
== Importancia clínica ==
[[Ficheiro:Signal transduction v1.png|miniatura|dereita|Descrición xeral das vías de [[transdución de sinais]] implicadas na [[apoptose]].]]
O NF-κB é moi utilizado polas células [[célula eucariótica|
Os defectos no NF-κB producen unha maior susceptibilidade á [[apoptose]] que leva a que haxa un aumento na morte celular. Isto débese a que o NF-κB regula xenes anti-apoptóticos (sobre todo o [[TRAF1]] [[TRAF2]]) e, por tanto, controla a actividade encimática das [[caspase]]s, que son fundamentais para a maioría dos procesos apoptóticos.<ref name="pmid14504472">{{cita publicación | autor = Sheikh MS, Huang Y | título = Death receptor activation complexes: it takes two to activate TNF receptor 1 | revista = Cell Cycle | volume = 2 | número = 6 | páxinas = 550–2 | ano = 2003 | pmid = 14504472 | doi = | url = http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/566/ }}</ref>
Liña 95:
Nas células tumorais o NF-κB actívase debido a mutacións en xenes que codifican os factores de transcrición de NF-κB ou nos xenes que controlan a actividade de NF-κB (por exemplo, xenes IkB) e, ademais, algunhas células tumorais segregan factores que son activadores do NF-κB. O bloqueo do NF-κB pode causar que as células tumorais deixen de proliferar, morran, ou sexan máis sensibles á acción dos axentes anti-tumorais. Polo tanto, o NF-κB está sendo moi investigado polas empresas farmacéuticas para buscar unha terapia contra o [[cancro]]. <ref name="pmid17355113">{{cita publicación | autor = Escárcega RO, Fuentes-Alexandro S, García-Carrasco M, Gatica A, Zamora A | título = The transcription factor nuclear factor-κB and cancer | revista = Clinical Oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)) | volume = 19 | número = 2 | páxinas = 154–61 | ano = 2007 | pmid = 17355113 | doi = 10.1016/j.clon.2006.11.013 }}</ref>
Debido a que o NF-κB controla varios xenes implicados na [[inflamación]], non é de estrañar que o NF-κB estea activado cronicamente en enfermidades inflamatorias,
Demostrouse que moitos produtos naturais, incluídos os [[antioxidante]]s que teñen actividade anticanceríxena e antiinflamatoria, tamén poden inhibir NF-κB. Hai unha polémica patente no EEUU <ref name="US6410516">US patent 6410516, Baltimore D; Sen R; Sharp PA; Singh H; Staudt L; Lebowitz JH; Baldwin Jr AS; Clerc RG; Corcoran LM; Baeuerle PA; Lenardo MJ; Fan C-M; Maniatis TPD, "Nuclear factors associated with transcriptional regulation", issued 2002-06-25. US patent reference | number = 6410516 | y = 2002 | m = 06 | d = 25 [http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=US&NR=6410516&KC=&FT=E&locale=en_EP]</ref> aplicada ao descubrimento de axentes que poden bloquear o NF-κB con fins terapéuticas. Esta patente está implicada en varios xuízos. Un traballo recente de Karin,<ref name="pmid18301380">{{cita publicación | autor = Karin M | título = The IκB kinase - a bridge between inflammation and cancer | revista = Cell Res. | volume = 18 | número = 3 | páxinas = 334–42 | ano = 2008 | mes = March | pmid = 18301380 | doi = 10.1038/cr.2008.30 | url = }}</ref> Ben-Neriah<ref name="pmid16530406">{{cita publicación | autor = Pikarsky E, Ben-Neriah Y | título = NF-κB inhibition: a double-edged sword in cancer? | revista = Eur. J. Cancer | volume = 42 | número = 6 | páxinas = 779–84 | ano = 2006 | mes = April | pmid = 16530406 | doi = 10.1016/j.ejca.2006.01.011 | url = }}</ref> e outros salientaron a importancia da conexión entre o NF-κB, a inflamación e o cáncer, dando unha maior importancia ás terapias inhibitorias do NF-κB.<ref name="pmid18593019">{{cita publicación | autor = Mantovani A, Marchesi F, Portal C, Allavena P, Sica A | título = Linking inflammation reactions to cancer: novel targets for therapeutic strategies | revista = Adv. Exp. Med. Biol. | volume = 610 | número = | páxinas = 112–27 | ano = 2008 | pmid = 18593019 | url = | doi = 10.1007/978-0-387-73898-7_9 }}</ref>
Liña 117:
== Véxase tamén ==
=== Outros artigos ===
* [[IKK2]]
* [[Sinalización celular]]
Liña 123:
=== Ligazóns exernas ===
* MeshName - NF-kappa+B
* {{cita libro |autor=Sankar Ghosh |título=Handbook of Transcription Factor NF-κB |editor=CRC |ubicación=Boca Raton |ano=2006 |páxinas= |isbn=0-8493-2794-6 |doi=}}
* {{cita web | url = http://people.bu.edu/gilmore/nf-kb/ |título = The Rel/NF-κB Signal Transduction Pathway | dataacceso = 02-12-2007 | autor = Thomas D Gilmore | editorial = Boston University}}
[[Categoria:Transdución de sinais]]▼
[[Categoría:Proteínas]]
[[Categoría:Complexos proteicos]]
[[Categoría:Factores de transcrición]]
▲[[Categoria:Transdución de sinais]]
| |||