Heparina: Diferenzas entre revisións
Contido eliminado Contido engadido
m left -> esquerda |
m r2.7.3) (Bot: Engado: ml:ഹെപ്പാരിൻ; cambios estética |
||
Liña 2:
[[Ficheiro:Heparin-3D-vdW.png|thumb|right|Estrutura tridimensional da heparina.]]
A '''heparina''' (do grego ηπαρ, ''hepar'', [[fígado]]),
Aínda que o seu uso médico principal é como anticoagulante, o seu verdadeiro papel fisiolóxico no corpo non está claro, porque a misión da anticoagulación no sangue lévana a cabo fundamentalmente os proteoglicanos con [[heparán sulfato]] (e non a heparina) derivados das células do [[endotelio]] vascular.<ref>{{cite journal | author=Marcum JA, McKenney JB. ''et al.'' | title= Anticoagulantly active heparin-like molecules from mast cell-deficient mice | journal= Am. J. Physiol. | year=1986 | volume=250 | issue=5 Pt 2 | pages=H879–888 | pmid =3706560}}</ref> A heparina almacénase normalmente nos gránulos secretorios das [[célula mastoide|células mastoides]], e é liberada nos vasos sanguíneos nos sitios onde hai danos tisulares. Suxeriuse que, en vez da anticoagulación, a misión principal da heparina no organismo podería ser a defensa dos tecidos danados contra a invasión de bacterias e materiais estraños.<ref>{{cite journal | author=Nader, HB ''et al.'' | title=Heparan sulfates and heparins: similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates? | journal= Braz. J. Med. Biol. Res. | year=1999 | volume=32 | issue=5 | pages=529–538 | pmid = 10412563 | doi=10.1590/S0100-879X1999000500005}}</ref> Ademais, a heparina é unha substancia conservada evolutivamente en moitos [[taxon]]s de animais, incluídos algúns invertebrados que non teñen sistemas de coagulación sanguínea comparables.
Liña 24:
</div>
=== Abreviaturas ===
*'''GlcA''' = β-D-[[ácido glicurónico]]
Liña 33:
*'''GlcNS(6S)''' = 2-desoxi-2-sulfamido-α-D-glicopiranosil-6-O-sulfato
=== Estrutura tridimensional ===
A estrutura tridimensional da heparina é bastante complicada debido a que o [[ácido idurónico]] pode presentarse en dúas conformacións de baixa enerxía cando está nunha posición interna nun oligosacárido. O equilibrio conformacional está influenciado polo estado de sulfatación das unidades de glicosamina adxacentes.<ref>{{cite journal | author=Ferro D, Provasoli A, ''et al.'' | title=Conformer populations of L-iduronic acid residues in glycosaminoglycan sequences | journal = Carbohydr. Res. | year=1990 | volume=195 | pages=157–167 | pmid = 2331699 | doi=10.1016/0008-6215(90)84164-P | issue=2}}</ref> Non obstante, determinouse a estrutura en disolución dun dodecasacárido de heparina composto só por seis unidades repetidas de GlcNS(6S)-IdoA(2S) utilizando unha combinación de espectroscopía de resonancia magnética nuclear e técnicas de modelaxe molecular.<ref>{{cite journal | author = Mulloy B, Forster MJ, Jones C, Davies DB. | title = NMR and molecular-modelling studies of the solution conformation of heparin | journal = Biochem. J. | date=1 January 1993| volume=293 | pages=849–858 | pmid = 8352752 | issue = Pt 3 | pmc = 1134446 }}</ref> Construíronse dous modelos, un no cal todos os IdoA(2S) estaban na conformación <sup>2</sup>S<sub>0</sub> (indicados por '''A''' e '''B''' abaixo), e outro no cal están na conformación <sup>1</sup>C<sub>4</sub> (indicados por '''C''' e '''D''' abaixo). Porén, non hai probas que suxiran que aparezan cambios entre estas conformacións. Estes modelos corresponden ao código dos bancos de datos de proteínas [http://www.rcsb.org/pdb/files/1hpn.pdb 1HPN.]
Liña 47:
Nestes modelos a heparina adopta unha conformación helicoidal, a rotación da hélice sitúa grupos de sulfatos a intervalos regulares de arredor de 17 [[angstrom]]s (1,7 [[nanómetro|nm]]) a cada lado do eixe da hélice.
== Aplicacións médicas ==
A heparina é un anticoagulante natural producido polos [[basófilo]]s e as [[célula mastoide|células mastoides]] ou cebadas.<ref>{{cita libro |autor = Guyton A. C., Hall, J. E. | título = Textbook of Medical Physiology | edición=11 | editor = Elsevier Saunders | ano = 2006 | páxina=464 | isbn=0-7216-0240-1}}</ref> Os efectos anticoagulantes da heparina impiden a formación de novos coágulos e o aumento dos coágulos xa existentes no sangue. A heparina non destrúe directamente os coágulos xa formados (a diferenza do [[activador do plasminóxeno tisular]]), senón que facilita que funcionen normalmente os mecanismos naturais de lise dos coágulos (fibrinolise) para que destrúan os coágulos formados. A heparina non degrada a [[fibrina]], pero impide a conversión do fibirinóxeno en fibrina (só os trombolíticos poden destruír un coágulo).
A heparina úsase xeralmente como anticoagulante nas seguintes doenzas:
Liña 58:
*[[catéter]]es internos
=== Mecanismo de acción ===
A heparina e os seus derivados de baixo peso molecular (como a [[enoxaparina]], [[dalteparina]], [[tinzaparina]]) son efectivos na prevención das tromboses das veas profundas e embolias pulmonares en pacientes de risco,<ref>{{cite journal|author=Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, ''et al.''|title=Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery|journal=N Engl J Med|year=1998|volume=339|issue=2|pages=
A antitrombina III únese a unha secuencia de sulfatación pentasacárida específica do polímero de heparina, que é a seguinte:
Liña 77:
Os efectos da heparina mídense no laboratorio polo tempo de tromboplastina parcial (o tempo que tarda o plasma sanguíneo en coagular).
=== Administración ===
A heparina adminístrase por vía [[parenteral]] porque non se absorbe no tacto gastrointestinal, debido á súa carga negativa e gran tamaño. A heparina pode administrarse por inxección intravenosa ou subcutánea; non se realizan inxeccións intramusculares a causa do seu potencial de formar [[hematoma]]s. Debido á súa curta vida media biolóxica de aproximadamente unha hora, a heparina debe administrarse con certa frecuencia ou como unha infusión continua. Porén, o uso de [[heparina de baixo peso molecular]] permite administrar unha soa dose diaria, polo que non é precisa a infusión continua do produto. Se cómpre un efecto anticoagulante de longa duración, a heparina xeralmente só se usa ao comezo da terapia, ata que o anticoagulante oral [[warfarina]] empece a facer efecto.
Liña 85:
* [http://chestjournal.chestpubs.org/content/126/3_suppl/188S/T5.expansion Axuste da dose de heparina baseada no peso.]
=== Produción ===
A heparina farmacéutica deriva de tecidos mucosos animais como o intestino de [[porco]] ou o pulmón [[vaca|bovino]].<ref>{{cite journal | author = Linhardt RJ, Gunay NS. | title = Production and Chemical Processing of Low Molecular Weight Heparins | journal = Sem. Thromb. Hem. | year=1999 | volume=3 | pages=5–16 | pmid = 10549711 }}</ref> En 2003 e 2008 fixéronse diversos avances na produción sintética de heparina.<ref>{{cite web|last=Bhattacharya|first=Ananyo|title=Flask synthesis promises untainted heparin|url=http://www.rsc.org/chemistryworld/News/2008/August/19080803.asp|work=Chemistry World|publisher=Royal Society of Chemistry|accessdate=6 February 2011|month=August|year=2008}}</ref>
=== Reaccións adversas ===
Un efecto secundario grave da heparina é a [[trombocitopecia inducida por heparina]]. Está causada por unha reacción inmunolóxica na que as [[plaqueta]]s (trombocitos) son o branco da resposta inmunolóxica, o que causa a destrución das plaquetas e o seu número diminúe(trombocitopenia). Esta condición é normalemnte reversible, e pode xeralmente evitarse co uso de heparinas sintéticas. Existe tamén unha forma benigna de trombocitopenia asociada co uso inicial da heparina, que desaparece sen ter que parar a terapia con heparina.
Liña 96:
Como acontece con moitas drogas, a sobredose de heparina pode ser fatal <ref>{{cite news | last = Kusmer | first = Ken | publisher = Fox News (Associated Press) | title = 3rd Ind. preemie infant dies of overdose | url= http://www.foxnews.com/story/0,2933,214729,00.html | date= 20 September 2006 | accessdate = 2007-01-08}}</ref>. Houbo varios casos de mortes hospitalarias accidentais por sobredose de heparina <ref>[http://www.usatoday.com/life/people/2007-12-04-quaid-lawsuit_N.htm Dennis Quaid and wife sue drug maker], USA Today, December 4, 2007</ref><ref>[http://www.latimes.com/features/health/la-me-quaid5dec05,1,1883436.story Dennis Quaid files suit over drug mishap], Los Angeles Times, December 5, 2007</ref> <ref>[http://www.sfgate.com/cgi-bin/blogs/dailydish/detail?blogid=7&entry_id=33678 Quaid Awarded $750,000 Over Hospital Negligence], SFGate.com, December 16, 2008</ref> <ref>[http://www.wthr.com/Global/story.asp?s=5418800 WTHR story] about Methodist Hospital overdose</ref> <ref>[http://christusspohn.netreturns.biz/NewsReleases/Article_Detail.aspx?id=b8250e15-c437-48f3-8345-edc85a47565a Statement by Dr. Richard Davis, Chief Medical Officer, CHRISTUS Spohn Health System], July 10, 2008</ref> <ref>[http://www.dallasnews.com/sharedcontent/dws/news/texassouthwest/stories/DN-bloodthinner_11tex.ART.State.Edition1.4d4aa44.html At a Glance Heparin Overdose at Hospital], Dallas Morning News, July 11. 2008</ref> <ref>"[http://abcnews.go.com/GMA/Parenting/story?id=5346509&page=1 Officials Investigate Infants' Heparin OD at Texas Hospital]." ''ABC News.'' July 11, 2008. Retrieved on July 24, 2008.</ref>. Mesmo houbo en 2006 un caso de homicidios múltiples realizados por unha enfermeira na República Checa, que administrou deliberadamente sobredoses de heparina a varios pacientes, asasinando a sete deles.<ref>[http://www.radio.cz/en/article/85964 Nurse committed murders to "test" doctors], Radio Praha, May 12, 2006</ref>
=== Antidotos contra a sobredose de heparina ===
O [[sulfato de protamina]] (1 mg por cada 100 unidades de heparina administradas nas anteriores catro horas) é un produto que se administra para contrarrestar os efectos anticoagulantes da heparina.<ref>''Internal medicine'', Jay H. Stein, page 635</ref>
=== Historia ===
Descubriuse en 1916, aínda que os ensaios clínicos con ela non comezaron ata 1935.<ref>{{cite journal | author=Linhardt RJ. | title = Heparin: An important drug enters its seventh decade | journal = Chem. Indust. | year=1991 | volume=2 | pages=45–50}}</ref> Foi illada por primeira vez de células de fígado de can, feito do que procede o seu nome (''hepar'' ou "ήπαρ" significa "fígado" en grego). O descubrimento da heparina pode atribuírse aos traballos de dous investigadores: [[Jay McLean]] e [[William Henry Howell]].
Liña 106:
Na década de 1930, varios científicos investigaron a heparina. En 1935 [[Erik Jorpes]] no [[Karolinska Institutet]] publicou as súas investigacións sobre a estrutura da heparina,<ref>{{cite journal |author=Jorpes E |title=The chemistry of heparin |journal=The Biochemical Journal |volume=29 |issue=8 |pages=1817–30 |year=1935 |month=August |pmid=16745848 |pmc=1266692}}</ref> o que fixo posible que a compañía sueca [[Vitrum AB]] lanzase ao mercado o primeiro produto de heparina para uso intravenoso en 1936. Entre 1933 e 1936, os [[Connaught Medical Research Laboratories]], que entón formaban parte da Universidade de Toronto, perfeccionaron unha técnica para producir heparina segura e non tóxica que podía ser administrada aos pacientes en solución salina. Os primeiros ensaios humanos coa heparina comezaron en 1935, e, en 1937, estaba xa claro que a heparina dos laboratorios Connaught era segura, de fácil dispoñibilidade e efectiva como anticoagulante sanguíneo. Antes de 1933, a heparina estaba dispoñible, pero só en pequenas cantidades, e era extremadamente cara, tóxica, e, como consecuencia non tiña importancia para a medicina.<ref>{{cite web | last = Rutty | first = CJ | title = Miracle Blood Lubricant: Connaught and the Story of Heparin, 1928–1937 | publisher = Health Heritage Research Services | url =http://www.healthheritageresearch.com/Heparin-Conntact9608.html | accessdate = 2007-05-21}}</ref>
=== Desenvolvemento de novos fármacos ===
Como se mostra na táboa, existe un gran potencial para o desenvolvemento de estruturas similares á heparina con utilidade farmacolóxica para tratar diversas enfermidades, ademais do uso actual como anticoagulante. <ref name=lever>{{cite journal | author=Lever R. and Page C.P. | title = Novel drug opportunities for heparin | journal= Nat. Rev. Drug Discov. | year=2002 | volume=1 | issue=2 | pages=140–148 | pmid = 12120095 | doi=10.1038/nrd724}}</ref><ref name=coombe>{{cite journal | author=Coombe D.R. and Kett W.C. | title = Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights | journal= Cell. Mol. Life Sci. | year=2005 | volume=62 | issue=4 | pages=410–424 | pmid = 15719168 | doi = 10.1007/s00018-004-4293-7}}</ref>
Liña 150:
|}
== Técnicas de despolimerización ==
A base da maioría das análises levadas a cabo sobre a estrutura e función da heparina e o [[heparán sulfato]] son diversas técnicas de despolarización química ou encimática ou unha combinación de ambas as dúas.
=== Encimáticas ===
Os [[encima]]s utilizados normalmente para dixerir a heparina ou o heparán sulfato pertencen á bacteria do solo ''Pedobacter heparinus'' (antes chamada ''Flavobacterium heparinum'').<ref>{{cite journal | author= Shaya D, Tocilj A. ''et al.'' | title = Crystal structure of heparinase II from Pedobacter heparinus and its complex with a disaccharide product | journal= J. Biol. Chem. | year=2006 | volume=281 | issue=22 | pages=15525–15535 | pmid = 16565082 | doi = 10.1074/jbc.M512055200}}</ref> Esta bacteria pode utilizar tanto a heparina coma o heparán sulfato como a súa única fonte de carbono e nitróxeno. Para poder facer isto a bacteria ten diversos encimas como [[liase]]s, [[glicuronidase]]s, [[sulfoesterase]]s, e [[sulfamidase]]s.<ref>{{cite journal | author= Galliher PM, Cooney CL. ''et al.'' | title = Heparinase production by Flavobacterium heparinum | journal= Appl. Environ. Microbiol. | year=1981 | volume=41 | issue=2 | pages=360–365 | pmid = 7235692 | pmc= 243699}}</ref> Os encimas máis usados nos estudos da heparina e heparán sulfato son as liases. A bacteria produce tres [[liase]]s, heparinases I (co [[número EC]] 4.2.2.7), II (sen número EC asignado) e III (co número EC 4.2.2.8), e cada unha delas ten distinta especificidade de substrato, tal como se detalla na táboa.<ref>{{cite journal | author= Linhardt RJ, Turnbull JE. ''et al.'' | title = Examination of the substrate specificity of heparin and heparan sulfate lyases | journal= Biochemistry | year=1990 | volume=29 | issue=10 | pages=2611–2617 | pmid = 2334685 | doi = 10.1021/bi00462a026}}</ref><ref>{{cite journal | author= Desai UR, Wang HM. and Linhardt RJ. | title = Specificity studies on the heparin lyases from Flavobacterium heparinum | journal= Biochemistry | year=1993 | volume=32 | issue=32 | pages=8140–8145 | pmid = 8347612 | doi = 10.1021/bi00083a012}}</ref>
Liña 169:
As liases cortan as cadeas de heparina e heparán sulfato por un mecanismo de [[eliminación beta]]. Esta acción xera un dobre enlace insaturado entre os carbonos 4 e 5 do residuo de uronato.<ref>{{cite journal | author= Linker A, Hovingh P.| title = Isolation and characterization of oligosaccharides obtained from heparin by the action of heparinase | journal= Biochemistry | year=1972 | volume=11 | issue=4 | pages=563–568 | pmid = 5062409| doi = 10.1021/bi00754a013}}</ref><ref>{{cite journal | author= Linhardt RJ, Rice KG. ''et al.'' | title = Mapping and quantification of the major oligosaccharide components of heparin | journal= Biochem. J. | year=1988 | volume=254 | issue=3 | pages=781–787 | pmid = 3196292 | pmc= 1135151}}</ref> O uronato insaturado nos carbonos 4 e 5 denomínase ΔUA ou UA. É un [[cromóforo]] sensible aos [[raios ultravioleta]] (absorción máxima a 232 nm), permite que sexa estudada a velocidade de dixestión encimática, e proporciona un método axeitado para a detección dos fragmentos producidos pola dixestión encimática.
=== Propiedades químicas ===
O [[ácido nitroso]] pode utilizarse tamén para despolimerizar quimicamente a heparina e o heparán sulfato. O ácido nitroso pode utilizarse a [[pH]] 1,5 ou a pH maior de 4. En ambas as condicións os efectos desaminativos do ácido nitroso cortan a cadea de heparina.<ref>{{cite journal | author= Shively JE, Conrad HE. | title = Formation of anhydrosugars in the chemical depolymerization of heparin | journal= Biochemistry | year=1976 | volume=15 | issue=18 | pages=3932–3942 | pmid = 9127 | doi = 10.1021/bi00663a005}}</ref> Tanto a pH maior de 4 coma a 1,5, a escisión desaminativa da cadea ocorre entre GlcNS-GlcA e GlcNS-IdoA, pero sempre a unha velocidade menor no pH alto. A reacción de desaminación, e, por tanto, a escisión da cadea, é independente da O-sulfatación de cada unidade monosacárida.
A pH baixo, a escisión desaminativa da cadea causa a liberación de SO<sub>4</sub> inorgánico, e a conversión da GlcNS a [[anhidromanosa]] (aMan). O tratamento con ácido nitroso a pH baixo é un excelente método para distinguir os polisacáridos N-sulfatados, como a heparina e o heparán sulfato, dos polisacáridos non N-sulfatados, como o [[condroitín sulfato]] e o [[dermatán sulfato]], estes últimos non susceptibles á escisión por ácido nitroso.
== Conservación na evolución ==
Ademais de extraerse dos tecidos bovinos e porcinos, que son as fontes habituais da heparina farmacéutica, a heparina foi extraída e caracterizada tamén das seguintes especies:
<div class="references" style="-moz-column-count:3; column-count:3;">
Liña 191:
A actividade biolóxica da heparina nas especies 6 a 11 da lista non está clara e iso apoia a idea de que o principal papel fisiolóxico da heparina non é ser un anticoagulante. Esas especies non posúen ningún sistema de coagulación sanguínea similar ao das especies 1 a 5 da lista. A lista tamén demostra que a heparina foi moi conservada na evolución de organismos de moi diversos [[phylum|phyla]].
== Outros usos ==
*Un xel de heparina (tópico) úsase ás veces para tratar mancaduras deportivas. Sábese que o forma desprotonada da [[histamina]] se une a un sitio específico da heparina.<ref>{{cite journal | author= Chuang W, Christ MD, Peng J, Rabenstein DL. | title = An NMR and molecular modeling study of the site-specific binding of histamine by heparin, chemically-modified heparin, and heparin-derived oligosacchrides | journal= Biochemistry. | year=2000 | volume=39 | pages=3542–3555 | doi= 10.1021/bi9926025 | pmid = 10736153 | issue= 13}}</ref> A liberación de histamina das [[célula mastoide|células mastoides]] no lugar onde se produciu o dano tisular contribúe á resposta inflamatoria. A razón fundamental que está detrás do uso destes xeles tópicos pode ser que bloquean a actividade da histamina liberada, e así axudan a reducir a inflamación.
*A heparina adquire a capacidade de iniciar a [[anxioxénese]] cando se forma o seu sal de cobre. As moléculas de cobre libres non son anxioxénicas.<ref>{{cite journal | author= Alessandri, G. Raju, K. and Gullino, PM. | title = Mobilization of capillary endothelium ''in-vitro'' induced by effectors of angiogenesis ''in-vivo'' | journal= Cancer. Res. | year=1983 | volume=43 | pages=1790–1797 | pmid = 6187439 | issue= 4}}</ref><ref>{{cite journal | author= Raju, K. Alessandri, G. Ziche, M. and Gullino, PM. | title = Ceruloplasmin, copper ions, and angiogenesis | journal= J. Natl. Cancer. Inst. | year=1982 | volume=69 | pages=1183–1188 | pmid = 6182332 | issue= 5}}</ref> Pero, polo contrario, a heparina pode inhibir a [[anxioxénese]] cando se administra en presenza de [[corticosteroide]]s.<ref>{{cite journal | author= Folkman J. | title = Regulation of angiogenesis: a new function of heparin | journal= Biochem. Pharmacol. | year=1985 | volume=34 | pages=905–909 | pmid = 2580535 | doi= 10.1016/0006-2952(85)90588-X | issue= 7}}</ref> Este efecto anxioxénico é independente da actividade anticoagulante da heparina.<ref>{{cite journal | author= Folkman J. and Ingber DE. | title = Angiostatic steroids. Method of discovery and mechanism of action | journal= Ann. Surg. | year=1987 | volume=206 | issue=3 | pages=374–383 | pmid = 2443088 | doi = 10.1097/00000658-198709000-00016 | pmc= 1493178}}</ref>
Liña 210:
Efectos secundarios: hemorraxia, trombocitopenia, incremento dos niveis de [[potasio]] e osteoporose.
=== Detección nos fluídos corporais ===
Os actuais ensaios clínicos de heparina dependen da medida indirecta do efecto do fármaco, e non da medida directa da súa presenza química. Isto inclúe a medida do tempo de tromboplastina parcial activado e a actividade anti factor Xa. Normalmente utilízase para a medición plasma fresco non hemolizado de sangue ao que se lle fixo un tratamento anticoagulante con [[citrato]], fluoruro ou [[oxalato]].<ref>Hansen R, Koster A, Kukucka M, et al. A quick anti-Xa-activity-based whole blood coagulation assay for monitoring unfractionated heparin during cardiopulmonary bypass: a pilot investigation. Anesth. Analg. 91: 533-853, 2000.</ref><ref>R. Baselt, ''Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man'', 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 728-729.</ref>
== Notas ==
{{listaref}}
== Véxase tamén ==
=== Outros artigos ===
* [[Glicosaminoglicano]]s
* [[Heparán sulfato]]
* [[Fibrina]]
=== Outras lecturas ===
{{cite journal |author=Marcum JA |title=The origin of the dispute over the discovery of heparin |journal=Journal of the History of Medicine and Allied Sciences |volume=55 |issue=1 |pages=37–66 |year=2000 |month=January |pmid=10734720 |doi= 10.1093/jhmas/55.1.37|url=http://jhmas.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10734720}}
=== Ligazóns externas ===
*[http://www.healthheritageresearch.com/Heparin-Conntact9608.html Historia da heparina] {{en}}
Liña 255:
[[lt:Heparinas]]
[[mk:Хепарин]]
[[ml:ഹെപ്പാരിൻ]]
[[nl:Heparine]]
[[nn:Heparin]]
| |||