A historia sitúase no ano 2014, cinco anos despois do "Incidente Manhattan" (os eventos do capítulo na Planta de Metal Gear Solid 2) e nove anos despois de que FOXHOUND asaltase a illa de Shadow Moses, onde Solid Snake foi inxectado cun retrovirus chamado Foxdie. Solid Snake aparece avellentado debido á súa prematura dexeneración celular, causada por un fallo no proceso de clonación que creounoo creara, e agora ten tan só seis meses de vida. Metal Gear Solid 4 retrata un mundo onde o dominio militar en terras estranxeiras é o obxectivo para dominar a economía, levando a mercenarios a batallas contra Compañías Militares Privadas (Private Mitilitary Companies ou PMCs), con fins financeiros.
A economía mundial do século XXI depende agora da guerra. SenMalia embargotodo, cinco das grandes PMCs están empeñadas en formarformaren unha soa gran compañía: Outer Heaven (o nome da compañía de mercenarios de Big Boss, e fortificada nación no xogo Metal Gear) ao mando de Liquid Ocelot, quen pretende tomar o control total sobre as nanomáquinas dos soldados. El quere acabar cos Patriots, para iso faise co control das PMC, últimos brazos de poder dos Patriots. Ao desconectardesligaren os nanobots dos soldados, os patriots perderían o seu últimoderradeiro vestixio de poder, quedando destruídos. Sábese que Outer Heaven ten acumulado un capital militar equivalente ao que ten Estados Unidos, e agora está preparandoa preparar lanzar ununha arma nuclear. Co mundo unha vez máis en crise, Solid Snake é reclutadorecrutado por Roy Campbell (a ONU pídelle axuda a Snake para deter a Ocelot), acompañado por Otacon, para eliminar a Liquid Ocelot. A súa misión terá lugar en cinco localizacións repartidas arredor do mundo: Medio Oriente, América do sur, unha cidade europea, Shadow Moses e Outer Haven, un castelo flutuante (baseada en Arsenal Gear) onde atópasese atopa o sistema GW e onde refúxiasese refuxia Liquid Ocelot.
