Anticorpo neutralizante
Un anticorpo neutralizante (NAb, do inglés neutralizing antibody) é un anticorpo que defende unha célula dun antíxeno ou axente infeccioso ao neutralizar os efectos biolóxicos que este teña.[3] Un exemplo de anticorpo neutralizante é a antitoxina diftérica, que pode neutalizar os efectos biolóxicos da toxina diftérica.[4] Unha variedade deles son os anticorpos amplamente neutralizantes ou bNAb (do inglés broadly neutralizing antibodies), que se atopou se formaban durante a infección polo VIH e outros virus.
 Representación xeral dun anticorpo. | |
| Propiedades | |
|---|---|
| Tipo de proteína | Inmunoglobina |
| Función | Neutralización de antíxenos |
| Produción | Células B[1][2] |
Método de neutralización editar
A maioría dos anticorpos funcionan uníndose a un antíxeno, sinalando a un glóbulo branco que este antíxeno foi marcado, despois do cal o antíxeno é procesado e finalmente destruído. A diferenza entre anticorpos neutralizantes e anticorpos de unión normais é que os anticorpos neutralizantes neutralizan os efectos biolóxicos do antíxeno, mentres que os anticorpos de unión normais etiquetan os antíxenos.[5] Esta diferenza pode observarse con IFN-β;
"Os anticorpos poden semplemente unirse ao IFN-beta ou glatirámero acetato (anticorpo de unión ou BAb) sen ningún efecto subsecuente sobre a función, ou poden bloquear ou neutralizar (anticorpo neutralizante, ou NAb) a súa actividade biolóxica." --Mark S. Freedman, MD, MSc
Esta diferenza é a que dá aos anticorpos neutralizantes a capacidade de loitar contra virus que atacan o sistema inmunitario, xa que poden neutralizar a función sen necesidade dos glóbulos brancos (excluíndo a produción)[5]
Os anticorpos neutralizantes non deben confundirse cos anticorpos bloqueantes. O anticorpo bloqueante non causa reacción cando se combina co antíxeno, pero impide que outros anticorpos que si a causarían se combinen con dito antíxeno.[6]
Anticorpos amplamente neutralizantes editar
- Véxase tamén: Anticorpos amplamente neutralizantes para o VIH-1.
Os chamados anticorpos amplamente neutralizantes (bNAb) afectan a múltiples cepas dun determinado virus. Coñécense bNAb contra o VIH e gripe. A base de datos para o VIH do Laboratorio Nacional de Los Álamos é unha fonte completa que ten moita información sobre secuencias do VIH, bNAb, e moito máis.[7]
A maioría das mutacións que dan forma aos bNAb prodúcense nos extremos da molécula con forma de Y do anticorpo, que ten bucles para atrapar os epítopos virais. As mutacións facilitan esta unión, de modo que os bNAb se adhiren con máis forza que outros anticorpos.
O virus VIH ten só uns 10 trímeros proteicos na súa superficie en comparación cos 450 do virus da gripe. Porén, os bNAb poden compensar isto ao acoplarse a lípidos que forman a membrana viral ou incluso a azucres. Os bucles dos bNAb son normalmente máis longos que os dos anticorpos correntes, o que incrementa a variedade de epítopos que poden capturar. Tamén acumulan moitas mutacións na rexión armazón que incrementan a súa amplitude e potencia. Estas mutacións non comprometen a estabilidade do anticorpo por razóns polo de agora descoñecidas.[8]
A maioría dos sitios para a unión dos bNAb están no antíxeno de superficie exposto no VIH, a proteína de envoltura con forma de flor (Env) (que consta de gp120 e gp41), que emerxe da membrana viral e está deseñada para agarrarse e penetrar na célula hóspede.
A investigación sobre os bNAb ampliouse a outras doenzas, como a hepatite C, o dengue e a infección polo virus do Nilo Occidental.[8]
Historia editar
En 1990, os investigadores identificaron o primeiro bNAb para o VIH, que era moito máis potente que calquera anticorpo visto ata entón. Describiron o compoñente viral exacto ou epítopo ao que se une o anticorpo. Seis aminoácidos no extremo da proteína da superficie do VIH, a gp120, eran responsables da unión co anticorpo. O primeiro bNAb demostrou ser clinicamente irrelevante, pero en 1994 outro equipo illou un bNAb que funcionaba sobre células extraídas dos pacientes. Este anticorpo unido a unha porción "conservada" da gp120, que superaba moitas das súa mutacións, afectaba a 17/24 cepas comprobadas a baixas doses. Descubriuse outro bNAb que actuaba sobre a proteína gp41 en moitas cepas. Os anticorpos requiren antíxenos para desencadear a súa formación e algúns destes non foron identificados orixinalmente nas primeiras investigacións.[8]
Co tempo foron illándose máis bNAb, mentres que a clonación de anticorpos a partir dunha soa célula fixeron posible que producisen grandes cantidades de anticorpos para o estudo. Baixos niveis de bNAb encóntranse agora en ata o 25% dos pacientes de VIH. Os bNAb evolucionan co paso dos anos, acumulando algúns ata tres veces máis mutacións que outros anticorpos.[8]
En 2006, os investigadores identificaron algúns que foron chamados anticorpos amplamente neutralizantes (bNAb) que funcionaban sobre múltiples cepas do VIH. Analizaron 1 800 mostras de sangue de persoas infectadas polo VIH de África, Sur de Asia e países anglosaxóns. Ivestigaron individualmente 30 000 deles de células B produtoras de anticorpos dunha muller e illaron dous que podían evitar a infección de máis do 70% de 162 cepas diverxentes de VIH. Desde 2009, os investigadores identificaron máis de 50 bNAb para o VIH.[8] Recentemente presentouse o recurso web integrado BNAber, centrado en anticorpos amplamente neutralizantes para o VIH-1.[9]
En 2006, un home de Malawi participou nun estudo semanas despois de ser infectado. Doou varias veces sangue durante un ano, que os investigadores usaron para crear unha liña de tempo dos cambios na gp120 do seu virus (que sufría mutacións), a súa resposta de anticorpos e a aparición final dun bNAb. Os investigadores queren dirixir a evolución noutros suxeitos para conseguir resultados similares. Nun exame de bibliotecas de gp120 masivas atoparon unha destas proteínas que se unía fortemente tanto ao anticorpo orixinal coma ao bNAb maduro que evolucionou a partir del. Dar aos pacientes unha gp120 modificada que contiña pouco máis que o epítopo ao que se unían ambos os anticorpos podía actuar como "cebador" do sistema inmunitario, o que foi seguido da administración dun reforzo que contiña espículas trímeras na configuración máis natural posible. Porén, non se observou que os bNAb sevisen para previr unha infección.[8]
En 2009, illáronse e caracterizáronse os primeiros novos bNab para VIH desde había unha década. Os dous neutralizadores máis amplos eran PGT151 e PGT152. Podían bloquear uns dous terzos dun gran panel de cepas de VIH. Estes anticorpos non se unían a epítopos coñecidos, de gp120 ou gp41 de Env (subunidades da proteína Env) a diferenza da maioría dos outros bNAb. En vez diso, adhírense a partes de ambos. A gp120 e gp41 ensámblanse formando un trímero. O sitio de unión dos bNAb existe só na estrutura trímera, a forma en que Evn invade as células hóspede.[10]
Estudos modernos editar
Os anticorpos neutralizantes mostraron ter un potencial no tratamento de infeccións retrovirais. Os profesionais da medicina e investigadores atoparon que os xenes codificantes, que inflúen na produción deste particular tipo de anticorpo son unha axuda no tratamento de infeccións que atacan o sistema inmunitario. O tratamento da infección por VIH é un exemplo do posible uso destes anticorpos, sobre o que se estivo investigando.[11] Recentemente, informouse de anticorpos amplamente neutralizantes humanos contra a gripe (como o CR6261), o VIH e a hepatite C, e suxeríronse posibles estratexias para xerar unha vacina mellorada que conferiría inmunidade de longa duración. Outra doenza que foi ligada á produción de anticorpos neutralizantes é a esclerose múltiple.[2] O uso destas medicinas non é nada novo na regulación da esclerose múltiple desde 1998 cando o National Multiple Sclerosis Society Consensus Statement recomendou o seu uso.[2]
| Doenza | Prometedor para | Usado |
|---|---|---|
| Esclerose múltiple | É prometedor pero houbo problemas con fármacos | Si |
| VIH | As investigacións mostraron que os NAb poden bloquear os receptores virais, por exemplo o anticorpo 2F5 pode bloquear os receptores do VIH in vitro | Non |
Problemas con fármacos editar
Aínda que este tipo de anticorpo ten a capacidade de loitar contra as infección retrovirais, nalgúns casos ataca a fármacos administrados que doutro modo servirían para tratar a esclerose múltiple. Os fármacos de proteínas recombinantes, especialmente os derivados de animais, son comunmente a diana dos anticorpos neutralizantes. Uns poucos exemplos son Rebif, Betaseron e Avonex.[2]
Notas editar
- ↑ Mike Recher; Karl S Lang; Lukas Hunziker; Stefan Freigang; Bruno Eschli; Nicola L Harris; Alexander Navarini; Beatrice M Senn; Katja Fink; Marius Lötscher; Lars Hangartner; Raphaël Zellweger; Martin Hersberger; Alexandre Theocharides; Hans Hengartner; Rolf M Zinkernagel (8 August 2004). "Deliberate removal of T cell help improves virus-neutralizing antibody production". Nature Immunology 5 (9): 934–942. doi:10.1038/ni1102. Consultado o 2009-07-30.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Stachowiak, Julie (August 15, 2008). "Neutralizing Antibodies and Disease-Modifying Therapies for Multiple Sclerosis". About.com. Arquivado dende o orixinal o 04 de maio de 2010. Consultado o 13 June 2009.
- ↑ "Neutralising antibody". Biology-Online. 2008. Consultado o 2009-07-04.
- ↑ "Neutralizing antibody". Access Science (en inglés). Arquivado dende o orixinal o 27 de setembro de 2011.
- ↑ 5,0 5,1 Freedman, Mark S. (August 30, 2003). "The Role of Neutralizing Antibodies in MS Treatments". Medscape. Consultado o 2009-08-04.
- ↑ Blocking Antibodies Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- ↑ "HIV Databases - lanl.gov".
- ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 Cohen, J. (2013). "Bound for Glory". Science 341 (6151): 1168–1171. PMID 24030996. doi:10.1126/science.341.6151.1168.
- ↑ "bnaber.org". Arquivado dende o orixinal o 28 de decembro de 2013. Consultado o 12 de febreiro de 2020.
- ↑ "Scientists find new point of attack on HIV for vaccine development". Research & Development. 2014-04-24. Consultado o 2016-06-11.
- ↑ Satiago, Mario L.; Mauricio Montano, Robert Benitez, Ronald J. Messer, at al. (2008). "Apobec3 Encodes Rfv3, a Gene Influencing Neutralizing Antibody Control of Retrovirus Infection". Science Magazine (AAAS) 321 (5894): 1343–1346. doi:10.1126/science.1161121. Consultado o 2009-07-04.